Članak
Svakodnevna i dugotrajna uporaba metilenskog modrila: što je proučavano?
Istraživanja ne utvrđuju opći režim svakodnevne uporabe metilenskog modrila za zdrave odrasle osobe. Ponavljana izloženost kod ljudi proučavana je, uključujući malo šestomjesečno psihijatrijsko ispitivanje. Postoje i dulja ispitivanja povezane, ali kemijski različite formulacije. Nijedna od tih kategorija ne utvrđuje da je neodređena otopina iz maloprodaje sigurna ili korisna za neograničenu uporabu.
Korisno pitanje preciznije je od „Je li to itko dugoročno proučavao?” Ono glasi: koja tvar, kojim putem primjene, kome, koliko dugo i uz mjerenje kojih ishoda?
Razdoblje izloženosti i praćenje promatrajte odvojeno
Razdoblje izloženosti opisuje kada je liječenje primjenjivano. Praćenje opisuje kada su istraživači poslije provjeravali sudionike. Tromjesečno praćenje nakon pet dana liječenja ne znači tri mjeseca primjene. Isto tako, istraživanje koje završava kada miševi dosegnu dob od 30 mjeseci ne mora nužno uključivati 30 mjeseci liječenja.
Naslovna slika shematski prikazuje tu razliku. Točke na njoj služe objašnjenju i nisu izmjereni podaci istraživanja. Donji grafikon prikazuje stvarna trajanja iz odabranih istraživanja. „Nije prijavljeno zasebno praćenje” znači da citirani izvještaj ne utvrđuje dodatno razdoblje promatranja bez liječenja; to ne znači da je procijenjen svaki mogući kasniji ishod i da je bio uredan.
Grafikon trajanja istraživanja
| Istraživanje i model | Formulacija i put primjene | Razdoblje izloženosti | Promatranje ili praćenje | Glavno mjereno pitanje |
|---|---|---|---|---|
| Rodriguez i suradnici: snimanje mozga zdravih odraslih osoba | USP metilensko modrilo, metiltioninijev klorid; oralno | Jedna primjena | Početni i ponovljeni MRI koji je započeo 60 minuta poslije | Akutne promjene moždanog protoka krvi i mreža, a ne kronična sigurnost |
| Ibarra-Estrada i suradnici: 91 pacijent sa septičkim šokom | Metilensko modrilo u fiziološkoj otopini; intravenska infuzija | Tri dnevne infuzije, svaka u trajanju od šest sati | Klinički ishodi procjenjivani do 28. dana | Primjena vazopresora, bolnički ishodi, smrtnost i nuspojave |
| Zoellner i suradnici: 42 sudionika s PTSP-om | Metilensko modrilo; oralno, uz psihoterapiju | Primjena nakon pet dnevnih sesija imaginarnog izlaganja | Procjene tijekom tromjesečnog praćenja | Simptomi i funkcioniranje nakon kratke kombinirane intervencije |
| Gureev i suradnici: C57BL/6 miševi | MB pri dvije prijavljene dnevne razine izloženosti; put primjene nije jasno naveden u metodama | Četiri tjedna | Tjedno uzorkovanje fecesa; testiranje u labirintu tijekom posljednjih pet dana; nije prijavljeno zasebno praćenje oporavka | Sastav mikrobioma i izvedba u labirintu |
| Jena i Chainy: ženke štakora Wistar | Metilensko modrilo u vodi za piće; oralno | 30 dana | Završno uzorkovanje krvi, jetre i bubrega | Odabrana mjerenja oksidativnog stresa i seruma; pet životinja po skupini |
| Alda i suradnici: 37 sudionika s bipolarnim poremećajem | Kapsule metilenskog modrila; oralno; viša naspram niže aktivne doze | 26-tjedno unakrsno ispitivanje: dva 12-tjedna razdoblja liječenja te tjedni titracije i prijelaza | Redoviti posjeti tijekom liječenja; kognicija procijenjena na početku te u 13. i 26. tjednu | Preostali simptomi raspoloženja, kognicija i podnošljivost uz postojeće liječenje |
| Poudel i suradnici: starenje kostura kod miševa | MB u vodi za piće za stare ženke C57BL/6J miševa; MB u hrani za mužjake i ženke UM-HET3 miševa | Šest ili 12 mjeseci kod starih ženki; 15 mjeseci kod UM-HET3 miševa, od dobi od sedam do 22 mjeseca | Mjerenja kostiju u određenim završnim točkama; bez zasebnog praćenja nakon prekida liječenja | Struktura kostiju povezana s dobi, a ne sveobuhvatna procjena sigurnosti kod ljudi |
| Gauthier i suradnici: 891 pacijent s Alzheimerovom bolešću | Leuko-metiltioninijev bis(hidrometansulfonat), LMTM; oralno | 15-mjesečno randomizirano razdoblje liječenja | Kliničke i sigurnosne procjene tijekom ispitivanja | Kognicija, svakodnevno funkcioniranje i štetni događaji; kontrola s niskom dozom LMTM-a |
| Auerbach i suradnici: F344/N štakori i B6C3F1 miševi | Trihidrat metilenskog modrila u metilcelulozi; oralna gavaža | Dvije godine, pet dana tjedno | Praćenje preživljenja i patologija tkiva do završetka istraživanja | Kronična toksičnost i karcinogenost |
Ovi retci nisu međusobno zamjenjive preporuke za doziranje. Oralna gavaža dovodi tvar izravno u želudac; voda za piće i hrana omogućuju drukčije obrasce unosa. Intravenska infuzija zaobilazi crijevnu apsorpciju. Trajanje izloženosti ne može ukloniti te razlike.
Što nam govori ponavljana uporaba kod ljudi
Ispitivanje bipolarnog poremećaja pruža relevantnije informacije o ponavljanoj oralnoj uporabi metilenskog modrila nego jedno snimanje mozga. Međutim, samo je 27 od 37 sudionika završilo ispitivanje. Sudionici su imali bipolarni poremećaj, već su primali lamotrigin i bili su praćeni tijekom liječenja. U usporedbi je upotrijebljena niža doza metilenskog modrila umjesto inertnog placeba. Takav dizajn ne može utvrditi sigurnost kontinuirane uporabe kod zdravih ljudi niti pouzdano isključiti neuobičajene štetne učinke.
Ispitivanje Alzheimerove bolesti zahtijeva dodatno razlikovanje. LMTM je stabilizirana reducirana formulacija metiltioninija s drukčijim protuionima, a ne obična otopina metilenskog modrila u obliku klorida. Njegovo trajanje od 15 mjeseci ne treba predstavljati kao 15 mjeseci ispitivanja potrošačkog proizvoda s metilenskim modrilom. Unaprijed određena primarna analiza nije pokazala korist viših doza u odnosu na kontrolu s niskom dozom. Prijavljeni su gastrointestinalni i mokraćni štetni događaji te smanjenje hemoglobina. Dulje promatranje pružilo je informacije o sigurnosti; nije utvrdilo odsutnost rizika.
Što dodaju istraživanja na životinjama
Istraživanja na životinjama mogu ispitivati tkiva i ponavljane izloženosti koje bi bilo teško istraživati kod ljudi. Također pokazuju zašto povoljan rezultat prema jednoj mjeri nije dovoljan.
U 30-dnevnom pokusu na štakorima povećala se lipidna peroksidacija u jetri, dok se odgovarajuća mjera u bubrezima smanjila. Nekoliko mjerenja antioksidativnih pokazatelja nije se promijenilo. Opisivanje cijelog istraživanja kao „antioksidativne zaštite” prikrilo bi tu razliku specifičnu za pojedine organe. U četverotjednom pokusu na miševima viša izloženost proizvela je veće promjene mikrobioma. Istraživanje nije utvrdilo jesu li te promjene trajale nakon prekida.
Ni dulja izloženost nije automatski proizvela namjeravanu korist. Pokusi starenja kostura nisu spriječili gubitak koštane mase povezan s dobi. Njihova relevantnost za tvrdnje o dugovječnosti ovisi o krajnjem ishodu: morfologija kostiju, preživljenje i ljudski životni vijek zasebna su pitanja.
Kronično istraživanje National Toxicology Programa utvrdilo je karcinogenu aktivnost uz različite razine dokaza ovisno o spolu i vrsti. Povezani dvogodišnji rad također je prijavio anemiju u nekim izloženim skupinama. Ti nalazi ne daju brojčanu procjenu rizika od raka za maloprodajni režim uporabe kod ljudi. Onemogućuju, međutim, da se dvije godine primjene kod životinja tumače kao jednostavno umirujući dokaz. Članak objašnjenje dokaza o karcinogenosti zasebno razmatra te nalaze.
Ovisnost, simptomi nakon prekida, tolerancija i ciklička uporaba
Ti pojmovi opisuju različita pitanja.
- Ovisnost uključuje narušenu kontrolu i nastavak uporabe unatoč šteti. Navedena istraživanja ne utvrđuju sindrom ovisnosti o metilenskom modrilu. Također nisu bila osmišljena kako bi dokazala odsutnost mogućnosti razvoja ovisnosti kod dugotrajnih korisnika bez nadzora.
- Simptomi nakon prekida označavaju ponovljiv sindrom nakon smanjenja ili prekida uzimanja neke tvari. Nisam pronašao kontrolirane dokaze koji definiraju karakterističan sindrom nakon prekida metilenskog modrila. Umor, anksioznost ili slaba koncentracija nakon prekida predstavljaju prijavu koju treba istražiti, ali sami po sebi nisu dovoljni za utvrđivanje sindroma nakon prekida. Povratak osnovnog problema, druge tvari i promjene sna mogu otežati tumačenje.
- Tolerancija znači smanjeni odgovor na istu izloženost tijekom vremena. Slabljenje subjektivnog osjećaja „poticaja” ne utvrđuje njegov uzrok niti pokazuje da je veća doza primjerena. Za provjeru te tvrdnje ispitivanja bi trebala uključivati ponavljana standardizirana mjerenja ishoda i izloženosti.
- Ciklička uporaba znači planirana razdoblja uzimanja i neuzimanja tvari. Citirani dokazi ne potvrđuju raspored koji sprječava toleranciju, ovisnost ili kumulativnu štetu. Toksikološki protokol na životinjama od pet dana tjedno eksperimentalni je raspored, a ne preporuka cikličke uporabe kod ljudi.
Rezultati pretraživanja također mogu dovesti do zamjene tvari koja se istražuje s tvari koja uzrokuje ovisnost. Primjerice, pokus o toleranciji na opioide i simptomima nakon prekida koristio je metilensko modrilo u staničnom modelu izloženom opioidima. To nije bilo istraživanje simptoma nakon prekida metilenskog modrila.
Pitanja koja ostaju neriješena
Za zdrave odrasle osobe koje ponavljano uzimaju metilensko modrilo citirana istraživanja ne utvrđuju trajanje tijekom kojeg se korist održava, optimalnu točku prekida, potvrđen raspored cikličke uporabe ni pouzdane stope odgođenih štetnih učinaka. Također ne utvrđuju predviđa li uredan kratkoročni laboratorijski nalaz sigurnost godinama poslije.
Kumulativni rizik i nakupljanje lijeka povezani su, ali različiti pojmovi. Ponavljana izloženost može biti važna čak i kada se lijek ne nakuplja neograničeno, a novi lijek koji ulazi u interakciju može promijeniti rizik nakon razdoblja bez događaja. Trenutačna oznaka za intravenski PROVAYBLUE dokumentira ozbiljne serotonergičke interakcije, rizik od hemolitičke anemije i veću izloženost kod oštećene funkcije bubrega. Ne odobrava neograničenu oralnu uporabu.
Za individualnu odluku korisne su informacije točna formulacija, put primjene, količina, učestalost, datum početka, drugi lijekovi i svi simptomi. Pregledajte koliko dugo metilensko modrilo ostaje u tijelu zajedno s njegovim nuspojavama i kontraindikacijama. Prethodno dobro podnošenje dokaz je o toj prošloj izloženosti, a ne jamstvo za sljedeću.