Metilensko plavilo i postoperativna kognicija: ispitivanja na ljudima i mehanizmi u životinja

Starije osobe nakon velikih operacija ponekad razmišljaju manje jasno nego prije. Obitelji to primjećuju. Kliničari to mjere. Pitanje je štiti li metilensko plavilo, primijenjeno u vrijeme anestezije, mozak. Dvije vrste dokaza bave se tim pitanjem, ali odgovaraju na različite njegove dijelove. Perioperativno ispitivanje na ljudima izvješćuje o tome što se dogodilo pacijentima. Model na ostarjelim miševima predlaže kako bi zaštita mogla djelovati unutar neurona. Jedno ne može zamijeniti drugo.

Prvi je korak razdvojiti dva ishoda koja se često poistovjećuju.

Delirij i mjereni kognitivni pad različiti su pojmovi

Postoperativni delirij akutni je poremećaj pažnje i svjesnosti promjenjivog intenziteta. Pacijent je jedan sat priseban, a sljedeći zbunjen. U bolnicama se otkriva instrumentima za procjenu uz bolesnički krevet, poput 3D-CAM-a, obično više od jednom dnevno, jer ga jedna provjera može propustiti.

Postoperativna kognitivna disfunkcija nešto je drugo. To je izmjereni pad rezultata na formalnim testovima u usporedbi s pacijentovim vlastitim prijeoperacijskim početnim vrijednostima, koji obuhvaća pamćenje, pažnju i izvršne funkcije. Testiranje se provodi danima ili tjednima poslije. Pacijent može imati jedno bez drugoga.

Ta je razlika važna jer se ta dva ishoda mjere različitim alatima, u različito vrijeme i uz različite procjenjivače. Kada ispitivanje izvješćuje o oba, čitajte ih kao dvije zasebne tvrdnje. Više o takvom pristupu čitanju literature o ispitivanjima nalazi se u članku kako čitati istraživanja o metilenskom plavilu.

Kako je provedeno ispitivanje na ljudima

Glavni dokazi na ljudima potječu iz otvorenog randomiziranog ispitivanja u bolnici Huashan, objavljenog u časopisu Journal of Clinical Anesthesia 2021. Uključeno je 248 pacijenata u dobi od 60 do 80 godina koji su bili podvrgnuti elektivnim velikim nekardijalnim operacijama, isključujući neurokirurške zahvate, a uključujući torakalne, ortopedske, urološke i velike abdominalne zahvate. Polovica je primila metilensko plavilo u dozi od 2 mg/kg intravenski, razrijeđeno do 50 mL i primijenjeno infuzijom tijekom 60 minuta neposredno nakon uvoda u anesteziju. Polovica je primila 50 mL fiziološke otopine prema istom rasporedu.

Delirij je bio primarni ishod. Procjenjivači su provodili probir pomoću 3D-CAM-a dvaput dnevno, u razmaku od najmanje šest sati, od 1. do 5. postoperativnog dana ili do otpusta, a pozitivne nalaze dodatno su procjenjivali ljestvicom Memorial Delirium Assessment Scale. Zbunjenost u sobi za oporavak bilježila se zasebno kao delirij pri buđenju iz anestezije. Kognicija je bila sekundarni ishod: skup formalnih testova proveden je dan prije operacije i ponovno oko 7. postoperativnog dana, a pad je definiran kao pogoršanje veće od jedne standardne devijacije na najmanje dva testa. Riječ je o ranom padu, koji se danas obično naziva odgođenim neurokognitivnim oporavkom. Nakon tri mjeseca istraživači su primijenili telefonski probir, TICS-m, no nije postojala prijeoperacijska početna vrijednost TICS-m-a za usporedbu.

Rani rezultati išli su u prilog metilenskom plavilu. Delirij se pojavio u 9 od 124 pacijenta koji su primili metilensko plavilo (7.3 posto), u usporedbi s 30 od 124 u kontrolnoj skupini (24.2 posto), uz prilagođeni omjer izgleda od 0.24 i 95-postotni interval pouzdanosti od 0.11 do 0.53. Rani kognitivni pad zabilježen je u 20 od 124 (16.1 posto), u usporedbi s 49 od 122 (40.2 posto). Učestalost delirija pri buđenju iz anestezije u sobi za oporavak bila je slična u skupinama, otprilike 18 naspram 23 posto. Nakon tri mjeseca rezultati telefonskog testiranja bili su gotovo identični (medijani 34.5 i 34.0), bez statistički značajne razlike.

Te brojke treba razmatrati zajedno s njihovim ograničenjima. Ispitivanje je izričito bilo otvorenog tipa. Anesteziolozi su znali raspored po skupinama, a metilensko plavilo boji mokraću plavozeleno tijekom tri do pet dana, što pacijentima i procjenjivačima može otkriti skupinu. Ispitivanje je provedeno u jednom centru. Kognitivno praćenje uz odgovarajuće početno testiranje trajalo je oko tjedan dana; telefonski probir nakon tri mjeseca ne može pokazati promjenu u odnosu na početno stanje jer početni rezultat telefonskog testiranja ne postoji. Tablično prikazani događaji poput mučnine, povraćanja i vrtoglavice bili su slični u skupinama, a ni u jednog pacijenta nije prijavljen serotoninski sindrom ni klinički značajna hemolitička anemija. Vrućica je bila češća uz metilensko plavilo (16 od 124 naspram 3 od 124). Poremećaji funkcije jetre pojavili su se u objema skupinama i bili su povezani sa slučajevima hepatektomije.

Što dodaje model na ostarjelim miševima

Zasebno istraživanje na miševima starima 18 mjeseci postavlja pitanje o mehanizmu, a ne kliničko pitanje. Četrdeset pet mužjaka miševa soja C57BL/6J podijeljeno je u tri skupine po petnaest: samo kisik, 3-postotni sevofluran tijekom dva sata ili ista izloženost sevofluranu kojoj je dva sata ranije prethodila jednokratna intraperitonealna injekcija metilenskog plavila od 5 mg/kg. Učenje i pamćenje testirani su Morrisovim vodenim labirintom, a hipokampalno tkivo pregledano je radi procjene oblika mitohondrija i proteina koji upravljaju mitohondrijskom fisijom.

Sevofluran je povećao razinu proteaze SENP3, uklonio mali modifikacijski protein (SUMO2/3) s regulatora fisije Drp1, fragmentirao mitohondrije i pogoršao rezultate u labirintu. Prethodna primjena metilenskog plavila preokrenula je svaku kariku tog lanca: manje deSUMOilacije Drp1, manje fragmentacije, bolji rezultati pamćenja. Autori prikazuju status SUMOilacije Drp1 kao prekidač koji povezuje izloženost anestetiku s oštećenjem mitohondrija i kognitivnih funkcija.

To je konkretan put koji se može ispitati i koji klinički signal u ljudi čini biološki manje iznenađujućim. No valja uočiti sve ono što taj model nije. Bili su to ostarjeli, ali inače zdravi miševi koji su primili samo anesteziju, bez operacije i bez komorbiditeta. Lijek je injiciran u trbušnu šupljinu dva sata prije izlaganja, što je nacrt s prethodnom primjenom različit od kliničke infuzije nakon uvoda u anesteziju. Dokaz u tkivu mišjeg hipokampusa ne potvrđuje da isti put objašnjava rezultat u ljudi.

Usporedni prikaz dvaju istraživanja

Drugi, veći protokol jasnije pokazuje smjer razvoja tog područja. Registrirano ispitivanje u kirurgiji gušterače NCT04529265 predviđalo je 314 pacijenata u dobi od 55 do 80 godina, dvostruko zasljepljivanje sudionika i procjenjivača ishoda te dvije intraoperativne doze ukupne količine od 3 mg/kg, uz delirij tijekom hospitalizacije kao primarni ishod, a kogniciju 7. dana, upalne biljege i dulje onkološko praćenje kao sekundarne ishode. Zapis u registru navodi završetak u prosincu 2024., a rezultati su nakon toga objavljeni u časopisu Journal of Clinical Anesthesia 2026. To zaslijepljeno ponavljanje ispitivanja treba pratiti prije nego što se nalaz otvorenog ispitivanja prihvati kao potvrđena tvrdnja.

Sigurnost iz operacijske dvorane ne prenosi se na kućnu primjenu

Svaki gore navedeni kognitivni rezultat potječe iz nadzirane intravenske primjene tijekom operacije. Takvo okruženje uključuje anesteziologe, monitore, lijekove za reanimaciju i provjeru lijekova koji mogu stupiti u interakcije. Ništa od toga ne može se prenijeti na oralnu primjenu kod kuće.

Dva su upozorenja specifična. Metilensko plavilo inhibira monoaminooksidazu, pa kombiniranje sa serotonergičkim antidepresivima može izazvati serotoninski sindrom, rizik koji je u informacijama za propisivanje injekcijskog pripravka istaknut u uokvirenom upozorenju; lijekovi koji stupaju u interakcije detaljno su opisani u članku interakcije metilenskog plavila s lijekovima. Pacijenti s manjkom G6PD-a izloženi su riziku od hemolize. Plavo obojenje mokraće i kože, samo po sebi bezopasno, također je razlog zašto buduća ispitivanja moraju uložiti više truda u zasljepljivanje nego što je to učinjeno u otvorenom ispitivanju. Opća sigurnosna načela za rukovanje i nabavu sažeta su u članku osnove sigurnosti metilenskog plavila.

Zaključak

Jedno otvoreno ispitivanje na starijim kirurškim pacijentima izvješćuje o znatno manje delirija i manje ranog izmjerenog pada nakon jednokratne intraoperativne intravenske doze, bez razlike u kogniciji nakon tri mjeseca i uz slabosti zasljepljivanja koje navode sami autori. Model anestezije na ostarjelim miševima pruža dosljedno mitohondrijsko objašnjenje kako bi takva zaštita mogla nastati. Razmatrajte ih kao dvije zasebne tvrdnje: klinički signal koji čeka potvrdu u zaslijepljenom ponavljanju ispitivanja i mehanizam koji čeka potvrdu u ljudi. Čitatelje koji šire prate ishode pamćenja tijekom starenja mogao bi zanimati i članak metilensko plavilo i pamćenje tijekom starenja.