Metilensko modrilo, tiramin i fermentirana hrana

Metilensko modrilo inhibira monoaminooksidazu, pa pitanja o zrelim sirevima, fermentiranom povrću i drugoj hrani koja sadrži tiramin imaju farmakološku osnovu. Međutim, taj nalaz ne utvrđuje univerzalan popis hrane koju treba izbjegavati uz metilensko modrilo ni siguran vremenski razmak čekanja. Prehrambene upute za drugi inhibitor MAO ne mogu se jednostavno prenijeti.

Dva pitanja zahtijevaju zasebne odgovore: može li smanjena razgradnja tiramina pojačati porast krvnog tlaka povezan s hranom i može li smanjena razgradnja serotonina uzrokovati toksičnost u kombinaciji sa serotonergičkim lijekovima? Izbjegavanje fermentirane hrane ne rješava drugo pitanje.

Zašto se u raspravi pojavljuje tiramin

Tiramin je biogeni amin koji neki mikroorganizmi stvaraju iz aminokiseline tirozina. Projekt ETH Zurich o tiraminu u fermentiranoj hrani opisuje taj proces u siru i fermentiranom mesu. Fermentacija je stoga relevantna, ali riječ „fermentirano” ne govori koliko tiramina sadrži jedna porcija.

Mikrobni sojevi, sastojci, zrenje, čuvanje i veličina porcije utječu na izloženost. U eksperimentalnom istraživanju olomoučkog sira istraživači su kromatografijom mjerili biogene amine, mijenjajući temperaturu i trajanje čuvanja. Koncentracije tiramina znatno su se razlikovale među ispitivanim uvjetima. Ta mjerenja opisuju taj pokus sa sirom, a ne pouzdanu vrijednost za svaki sir, kiseli kupus ili jogurt u kuhinji.

Monoaminooksidaza u probavnom sustavu obično pomaže razgraditi unesene amine prije nego što znatne količine dospiju u krvotok. Ako je ta zaštita dovoljno smanjena, apsorbirani tiramin može potaknuti oslobađanje noradrenalina iz simpatičkih živaca i povisiti krvni tlak. Informacije za propisivanje lijeka EMSAM objašnjavaju taj mehanizam djelovanja tiramina. One također pokazuju ključnu razliku: mehanizam objašnjava zašto je interakcija moguća, a istraživanja specifična za lijek određuju kako se to odražava u uputama za pojedini lijek.

„MAOI” ne označava jedno prehrambeno pravilo

Monoaminooksidaza ima dva oblika, MAO-A i MAO-B. Lijekovi se razlikuju prema tome koji oblik inhibiraju, koliko ga snažno inhibiraju pri određenoj izloženosti i je li inhibicija reverzibilna. Razlikuju se i prema tome kako dospijevaju do crijeva, jetre i drugih tkiva.

Stariji neselektivni, ireverzibilni inhibitori MAO, poput tranilcipromina, razlikuju se od reverzibilnog inhibitora MAO-A poput moklobemida. Reverzibilna inhibicija može smanjiti pojačavanje učinka tiramina, ali „reverzibilno” ne znači da nema interakcija. Informacije o lijeku moklobemid općenito ne zahtijevaju posebnu prehranu, ali ipak savjetuju izbjegavanje velikih količina hrane bogate tiraminom.

U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom istraživanju na 16 zdravih dobrovoljaca izravno su uspoređeni moklobemid i tranilcipromin tijekom ponavljane primjene. Istraživači su uz obrok davali sve veće količine tiramina i mjerili količinu potrebnu za porast sistoličkog tlaka za najmanje 30 mmHg. Tranilcipromin je mnogo više pojačao presorni odgovor nego moklobemid. To je bio kontrolirani provokacijski pokus, a ne kućno ispitivanje hrane ni istraživanje metilenskog modrila.

Put primjene i izloženost važni su i kod istog lijeka. Uputa za selegilinski flaster razlikuje njegove ispitane jačine: dokazi podupiru primjenu bez promjene prehrane pri 6 mg tijekom 24 sata, dok sustavi s 9 i 12 mg tijekom 24 sata zahtijevaju prehrambena ograničenja. Te se brojke odnose na taj flaster. Nisu pragovi koji se mogu prenijeti na oralno metilensko modrilo.

Što potvrđuju istraživanja metilenskog modrila

U istraživanju enzima koje su Ramsay i suradnici proveli 2007. istraživači su ispitivali pročišćenu ljudsku MAO kinetičkim i spektroskopskim metodama. Metilensko modrilo snažno je i reverzibilno inhibiralo MAO-A; za inhibiciju MAO-B bile su potrebne više koncentracije. Time je potvrđena molekularna interakcija. Nije izmjeren odgovor krvnog tlaka na fermentirani obrok u osoba koje uzimaju oralni proizvod.

Postoje i stariji eksperimentalni dokazi koji uključuju sam tiramin. U pokusima na tkivu mezenterične arterije psa metilensko modrilo smanjilo je deaminaciju tiramina u tkivnim homogenatima i promijenilo postupanje tkiva s noradrenalinom. Homogenat je usitnjeno tkivo koje se ispituje izvan životinje. Njegova izmjerena koncentracija ne može se pretvoriti u sigurnu količinu za oralnu primjenu ili porciju hrane.

Među ovdje pregledanim izvorima nisam pronašao rezultat provokacijskog ispitivanja hranom na ljudima koji potvrđuje opći režim prehrane ili razdoblje izbjegavanja za uobičajene proizvode s metilenskim modrilom. To je ograničenje pronađenih dokaza, a ne dokaz da je svaka kombinacija hrane sigurna ili da ne postoje relevantna istraživanja. Za srodnu formulaciju, drukčiji put primjene ili enzimsko ispitivanje potrebna je zasebna procjena primjenjivosti.

Tablica dokaza: hrana, lijekovi i put primjene

Čitajte svaki redak slijeva nadesno. Dokazi za jedan ishod ne odgovaraju automatski na susjedno pitanje.

Izloženost ili pitanje	Dostupni dokazi	Što podupiru	Što ostaje nerazjašnjeno
Tiramin uz starije antidepresive iz skupine MAOI	Upute specifične za lijek i kontrolirani provokacijski pokusi s tiraminom na ljudima	Presorna interakcija povezana s hranom može biti klinički važna	Te upute ne utvrđuju prehrambeni režim za metilensko modrilo
Metilensko modrilo uz tiramin u laboratorijskim sustavima	Prethodno opisani pokusi s pročišćenim enzimom i životinjskim tkivom	Opravdanu zabrinutost zbog smanjene razgradnje amina	Odgovor na obrok u ljudi, ograničenja hrane i njihovo trajanje prema formulaciji i putu primjene
Intravensko metilensko modrilo uz serotonergičke lijekove	Klinički izvještaji i upozorenje u crnom okviru za PROVAYBLUE	Ozbiljnu, potencijalno smrtonosnu interakciju koja uzrokuje serotoninsku toksičnost	Ti izvještaji ne kvantificiraju rizik od hrane koja sadrži tiramin
Oralni lijek koji sadrži metilensko modrilo uz serotonergičke lijekove	Objavljen pojedinačni prikaz slučaja	Ne može se pretpostaviti da oralna primjena uklanja rizik od serotoninske toksičnosti	Učestalost i odnos izloženosti i odgovora među oralnim proizvodima
Primjena na koži, lokalna izloženost tkiva ili proizvodi opisani kao „niska doza”	Izvori koji su ovdje pregledani ne utvrđuju opće pravilo o sigurnosti hrane	Put primjene, formulacija, apsorpcija, količina i ponavljana uporaba zahtijevaju zasebnu procjenu	Potvrđeno razdoblje izbjegavanja hrane ili prag bez interakcija

Važeća uputa za PROVAYBLUE odnosi se na intravensku injekciju. Upozorenje u crnom okviru odnosi se na serotoninski sindrom uz serotonergičke lijekove i opioide. Ne navodi raspored prehrane vezan uz tiramin. Ni taj izostanak ni upute o vremenskom razmaku primjene lijekova ne treba pretvarati u jamstvo sigurnosti hrane.

Oralna izloženost također ima kliničku važnost: Zuschlag i suradnici prijavili su serotoninsku toksičnost nakon uvođenja oralnog analgetika za mokraćne putove koji sadrži metilensko modrilo kod osobe koja je uzimala više serotonergičkih lijekova. Jedan slučaj ne može omogućiti procjenu učestalosti ni izdvojiti svaki čimbenik koji je pridonio ishodu. Ipak, proturječi pretpostavci da oralna primjena čini tu interakciju nevažnom.

Simptomi povezani s krvnim tlakom i serotoninska toksičnost različita su pitanja

Presorna reakcija na tiramin uključuje prekomjernu adrenergičku aktivnost i potencijalno tešku hipertenziju. Serotoninska toksičnost uključuje prekomjernu serotonergičku aktivnost i može obuhvaćati uznemirenost, vrućicu, znojenje, ukočenost ili trzaje mišića te nestabilan krvni tlak. Simptomi se mogu preklapati. Glavobolja nakon obroka sama po sebi ne može otkriti mehanizam.

Potražite hitnu medicinsku pomoć ako se nakon sumnje na interakciju pojave iznenadna jaka glavobolja, bol u prsima, novonastala slabost ili poteškoće s govorom, kolaps ili vrućica sa smetenošću i izraženom ukočenošću ili trzajima mišića. Nemojte čekati da utvrdite koja je hrana uzrok niti pokušavati ponoviti reakciju. Ponesite spremnik proizvoda i popis lijekova ako su vam pri ruci.

Za planiranu uporabu korisno je postaviti konkretno pitanje: „Koje prehrambene upute vrijede za ovu formulaciju, put primjene, količinu i trajanje liječenja te koji dokazi podupiru njihovo trajanje?” Nemojte prestati uzimati propisane lijekove radi pridržavanja režima pronađenog na internetu niti zaključivati da je nešto sigurno na temelju izraza „niska doza”.

Upotrijebite kontrolni popis za razgovor s liječnikom kako biste zabilježili proizvod i izloženosti. Zasebni vodiči o interakcijama metilenskog modrila s lijekovima i učincima na krvni tlak detaljnije objašnjavaju ta klinička pitanja. Pitanja o alkoholu, kofeinu i dodacima prehrani uključuju dodatne mehanizme, dok istraživanja neurotransmitera objašnjavaju zašto nalaz enzimskog ispitivanja ne može predvidjeti razine neurotransmitera u pojedine osobe.