Metilensko modrilo kod encefalopatije uzrokovane ifosfamidom: što pokazuju prikazi slučajeva, a što ne

Ifosfamid je jedan od temeljnih alkilirajućih lijekova u onkologiji, koji se primjenjuje kod sarkoma, limfoma, raka vrata maternice i raka pluća, među ostalim. Kod manjeg broja bolesnika izaziva nešto alarmantno: nekoliko sati do nekoliko dana nakon početka infuzije bolesnik postaje smeten, agitiran, pospan, a katkad ima jasne psihotične simptome ili ne reagira na podražaje. Slikovne pretrage obično su uredne. Zatim se, u većini slučajeva, stanje povuče unutar nekoliko dana nakon prestanka primjene lijeka. Onkolozi to nazivaju encefalopatijom uzrokovanom ifosfamidom, a upravo je njezina nepredvidivost razlog zbog kojeg se o izvješću iz 1990-ih o plavoj boji koja je dovela do njezina povlačenja i danas raspravlja na bolničkim odjelima.

Pitanje na koje ovaj članak odgovara usko je određeno. Liječi li metilensko modrilo tu encefalopatiju ili je sprječava i koliko su dokazi čvrsti? Kratak je odgovor da su opisi hitnog liječenja upečatljivi, ali dokazi slabi, dok su dokazi o prevenciji još slabiji. Ta je razlika važna jer je riječ o bolničkoj odluci koja se donosi pod pritiskom, a ne o odluci o dodatku prehrani koja se donosi kod kuće.

Kako se encefalopatija očituje

Simptomi obično počinju tijekom infuzije ifosfamida ili ubrzo nakon nje: dezorijentacija, nemir, halucinacije, somnolencija, povremeno napadaji ili koma. EEG često pokazuje difuzno usporenje. Rizik raste s višim dozama, brzom infuzijom, slabom funkcijom bubrega, niskom razinom albumina, prethodnom bolešću mozga i istodobnom primjenom sedativnih lijekova. Većina epizoda povuče se samo uz potporno liječenje za jedan do tri dana, premda se javljaju i teški ili dugotrajni slučajevi, a ponovna primjena ifosfamida može izazvati novu epizodu.

Taj prirodni tijek treba razumjeti prije čitanja bilo kojeg izvješća o metilenskom modrilu. Lijek primijenjen drugog dana smetenosti, nakon kojeg slijedi oporavak trećeg dana, možda nije imao nikakav učinak. Svaku tvrdnju u nastavku treba odvagnuti u odnosu na mogućnost spontanog oporavka.

Odakle potječe ideja o metilenskom modrilu

Godine 1994. skupina iz Berna izvijestila je o nalazima urina u bolesnika koji su primali ifosfamid, koji su nalikovali rijetkom nasljednom poremećaju prijenosa elektrona u mitohondrijima, uz višak glutarne kiseline i sarkozina, te opisala brzo povlačenje encefalopatije nakon primjene metilenskog modrila u kratkom izvješću u časopisu Lancet. Naknadni pregled mehanizama djelovanja predložio je ne jedan, nego tri mehanizma koji djeluju zajedno.

Prvo, ifosfamid se u jetri razgrađuje u velike količine kloroetilamina, koji se konjugira s cisteinom i stvara ciklički spoj koji sadržava sumpor, nazvan ketimin tializina. Taj spoj inhibira flavoproteine u mitohondrijskom respiracijskom lancu, blokirajući normalnu oksidaciju NADH. Metilensko modrilo, kao alternativni akceptor elektrona, može zaobići blokirani korak; to se obrazloženje oslanja na njegovu raniju primjenu kod određenih oblika glutarne acidurije.

Drugo, blokirani redoks-lanac zajedno s prekomjernim aldehidnim opterećenjem nastalim metabolizmom ifosfamida smanjuje omjer NAD prema NADH, čime se narušavaju uklanjanje aldehida i proizvodnja glukoze. Metilensko modrilo ponovno oksidira NADH u NAD i tako djelomično vraća ravnotežu. Isti prijenos elektrona u redoks-procesima temelj je većine njegovih drugih predloženih staničnih učinaka, a opće načelo prijenosa elektrona putem metilenskog modrila vrijedi razumjeti odvojeno od ove konkretne kliničke primjene.

Treće, metilensko modrilo inhibira enzime aminooksidaze koji bi inače pretvorili kloroetilamin u kloroacetaldehid, izravno neurotoksičan i nefrotoksičan metabolit koji se nalazi u slobodnom obliku u plazmi bolesnika koji primaju ifosfamid. Manje kloroacetaldehida znači manje posljedičnog oštećenja, uključujući manje narušavanje oksidacije masnih kiselina, što je pokazano u izoliranim mitohondrijima.

Mehanizam je uvjerljiv i neuobičajeno detaljno razrađen. Uvjerljivost nije dokaz, ali objašnjava zašto su onkolozi prve slučajeve shvatili ozbiljno.

Izvješća o hitnom liječenju: brzo, ali bez kontrolne skupine

Najcitiraniji slučaj i dalje je izvješće iz 1995. o 68-godišnjoj ženi s rakom vrata maternice koja je postala smetena i agitirana nakon primjene 5 g ifosfamida po kvadratnom metru tijekom 24 sata. CT joj je bio uredan, a EEG je pokazivao difuzno usporenje. Primila je 50 mg metilenskog modrila intravenski tijekom pet minuta, a unutar deset minuta opisana je kao budna i suvisla. Deset minuta daleko je brže od prirodnog tijeka, zbog čega je taj pojedinačni slučaj imao toliku težinu.

Kasnije serije manje su dramatične. U retrospektivnoj seriji od 52 bolesnika koji su primali ifosfamid, njih 12 razvilo je encefalopatiju stupnja 2 ili višeg, a osam ih je primilo metilensko modrilo u dozi od 50 mg intravenski šest puta dnevno. Četvero se potpuno oporavilo unutar 24 sata, uključujući jedan težak slučaj unutar otprilike jednog sata, još dvoje do 48 sati, a preostalih dvoje do 72 sata. No i sva četiri bolesnika koja nisu primila metilensko modrilo oporavila su se unutar 48 sati, kako su naveli i sami autori. U pedijatrijskoj seriji od 15 slučajeva uočljiva korist utvrđena je kod samo jednog od petero liječene djece. Dva odrasla bolesnika čiji su slučajevi objavljeni 2018., liječena s 50 mg svaka četiri sata, počela su se poboljšavati tek nakon 12 do 16 sati, a vratila su se na početno stanje nakon dva do tri dana, što se nije razlikovalo od vremenskog tijeka uz potporno liječenje.

Pregled literature iz 2020. obuhvatio je 38 objavljenih slučajeva bolesnika liječenih metilenskim modrilom, od kojih je za otprilike tri četvrtine opisan povoljan odgovor. Taj podatak zvuči ohrabrujuće dok se ne prisjetite da se brzi oporavci objavljuju, a spori često ne. Pristranost objavljivanja čini zbirke prikaza slučajeva boljima od stvarnog stanja.

Tablica dokaza: razlikujte vrste istraživanja

Tablica u nastavku srž je ovog pregleda. Prikazi slučajeva mogu samo upućivati na mogući učinak; serije bez kontrolnih skupina mogu samo opisivati; a za ovo pitanje nema randomiziranih ispitivanja učinkovitosti.

Čitajući stupac s ishodima od vrha prema dnu, obrazac je dosljedan: dramatični rani pojedinačni opisi, a zatim sve sporiji i raznolikiji rezultati kako uzorci rastu i pojavljuju se usporedbe. To je obilježje intervencije čiji je stvarni učinak, ako uopće postoji, skroman.

Dokazi ne podupiru profilaksu

Tvrdnja o prevenciji zaslužuje zaseban zaključak jer utječe na stvarno propisivanje. Nakon ranog iskustva iz Berna s oralnim ifosfamidom uz 50 mg metilenskog modrila tri puta dnevno i bez opažene neurotoksičnosti, nekoliko je centara pokušalo profilaksu metilenskim modrilom pri ponovnoj primjeni ifosfamida. Rezultati su neujednačeni. Neki bolesnici pri ponovnoj primjeni imali su blaže epizode ili ih uopće nisu imali; u drugim serijama svi su bolesnici unatoč profilaksi ponovno razvili encefalopatiju, a jedna retrospektivna usporedba pokazala je više encefalopatije u ciklusima s profilaksom nego u onima bez nje, gotovo sigurno zato što su za profilaksu odabrani bolesnici s najvećim rizikom.

Autori smjernica to su primijetili. Zajedničke smjernice o neurotoksičnosti europskih onkoloških i neuroloških društava zaključile su da nema kontroliranih ispitivanja te da se na temelju sadašnjih dokaza metilensko modrilo ne može preporučiti za prevenciju ni liječenje. Informacije o lijeku i neki institucionalni protokoli zauzimaju blaži stav, navodeći da se njegova primjena može razmotriti kod umjerene ili teške encefalopatije. Oba stava opisuju iste podatke; razlikuju se samo u tome koliku težinu daju pojedinačnim opisima kada ne postoji bolja mogućnost.

Specijalistički kontekst koji bi trebao poznavati i netko tko nije onkolog

Tri praktične činjenice određuju svaku odluku uz bolesnički krevet. Prvo, metilensko modrilo ovdje se primjenjuje izvan odobrene indikacije, intravenski u bolnici, obično 50 mg svaka četiri do osam sati dok se simptomi ne povuku. Ono nije kućni pripravak za liječenje, a ovaj članak nije vodič za doziranje.

Drugo, metilensko modrilo inhibitor je monoaminooksidaze A s upozorenjem u crnom okviru o serotoninskom sindromu pri kombiniranju sa serotonergičkim antidepresivima i određenim opioidima, a serotoninski sindrom zabilježen je upravo tijekom liječenja encefalopatije uzrokovane ifosfamidom. Također je kontraindicirano kod nedostatka glukoza-6-fosfat dehidrogenaze zbog rizika od hemolize. Sigurnosni profil i interakcije te šire pitanje je li primjena metilenskog modrila sigurna za određenog bolesnika moraju biti dio odluke prije otvaranja bilo koje bočice plave otopine.

Treće, prekid primjene ifosfamida, hidracija, korekcija elektrolita i prilagodba istodobno primjenjivanih lijekova te isključivanje drugih uzroka smetenosti ostaju temelj liječenja. Metilensko modrilo, kada se primjenjuje, dodaje se tom temelju i ne zamjenjuje ga. Učenje kako čitati istraživanje o metilenskom modrilu ovdje pomaže: pitajte je li izvješće imalo kontrolnu skupinu, kako je određen stupanj encefalopatije, što se još istodobno promijenilo i razlikuje li se vrijeme oporavka od poznatog prirodnog tijeka od jednog do tri dana.

Zaključak

Primjena metilenskog modrila kod encefalopatije uzrokovane ifosfamidom temelji se na dosljedno obrazloženom mitohondrijskom mehanizmu, nekoliko pojedinačnih opisa brzog i doista dojmljivog oporavka nakon hitnog liječenja te većem skupu serija u kojima se liječeni i neliječeni bolesnici oporavljaju u sličnim vremenskim okvirima. Kao hitnu terapiju za tešku ili dugotrajnu encefalopatiju, neki je onkolozi smatraju razumnom s obzirom na nedostatak alternativa. Za rutinsku profilaksu dokazi je ne podupiru. Svatko tko se susretne s ovim pitanjem, bilo bolesnik, njegovatelj ili kliničar, trebao bi ga smatrati specijalističkom odlukom u bolničkom okruženju koja se donosi od slučaja do slučaja, a brze oporavke tumačiti kao temelj za hipotezu, a ne kao dokaz.