מתילן כחול למחלת ליים: ממצאי מעבדה וראיות קליניות

צלחת תרבית אינה מטופל. ההבחנה הזאת מסבירה כמעט כל טענה על מתילן כחול ומחלת ליים.

נניח ששני קוראים נתקלים באותו משפט: חוקרים ״הכחידו״ חיידקי ליים באמצעות שילוב תרופות. קורא אחד מבין שצלחת זכוכית נותרה ללא חיידקים במשך שבועיים. האחר מבין שמטופלים שסבלו מעייפות החלימו. שתי הפרשנויות נשמעות טבעיות. רק הראשונה תואמת למה שנמדד בניסוי המעבדתי.

המאמר הזה מפריד בין שני המושגים. הוא סוקר מה עשה מתילן כחול ל-Borrelia burgdorferi בתרביות מעבדה, מה קרה כשהוא נכלל במשטרי טיפול מורכבים במטופלים, ומדוע אף אחת מהתוצאות אינה עונה על השאלה למשך כמה זמן יש ליטול מתילן כחול למחלת ליים.

ליים היא מחלה חיידקית, ולכן אי אפשר להשליך עליה ראיות מטפילים

מחלת ליים נגרמת על ידי Borrelia burgdorferi, חיידק בעל צורה סלילית המועבר באמצעות קרציות. הטיפול המקובל משתמש בתרופות אנטיבקטריאליות כגון דוקסיציקלין, אמוקסיצילין או צפורוקסים, כפי שמתואר בהנחיות לשנת 2020 בנושא ליים של IDSA, AAN ו-ACR.

לעובדה שמדובר בחיידק יש חשיבות, משום שלמתילן כחול יש היסטוריה נפרדת של שימוש נגד טפילים. הוא נחקר נגד טפילי מלריה, ולעיתים דנים בו בהקשר של בבזיה, טפיל המועבר בקרציות שעלול להופיע לצד ליים. תוצאה נגד טפיל אינה מוכיחה שאותו מנגנון פועל נגד בורליה. האורגניזמים שונים במבנה, בחילוף החומרים, במטרות שעליהן פועלות התרופות ובאזור הגוף שהם מדביקים. הסקירה שלנו על אופן הפעולה של מתילן כחול בתאים מציגה את אותה נקודה באופן כללי: פעילות חמצון־חיזור היא רחבה, אך התוצאה הביולוגית עדיין תלויה באורגניזם ובתנאים.

לכן יש להפריד בין שתי שאלות. הראשונה: מה עושה מתילן כחול לבורליה בתרבית מבוקרת. השנייה: מה קורה אצל אנשים עם מחלת ליים. המשך המאמר פועל לפי הסדר הזה.

תאים מתמידים הם מצב, לא זן חזק יותר

אנטיביוטיקה הורגת לעיתים קרובות את רוב חיידקי הבורליה במהירות, אך מותירה אחריה אוכלוסייה קטנה יותר בעלת סבילות. כאשר חוקרים גידלו מחדש את השורדים האלה, צאצאיהם היו בדרך כלל שוב רגישים לאנטיביוטיקה. הדפוס הזה מצביע על מצב פיזיולוגי הפיך, ולא על עמידות תורשתית. הדגמה ברורה לכך מופיעה במחקר של שארמה ועמיתיו על הרג דו־שלבי וצמיחה מחודשת של תאים מתמידים.

בפועל, תרביות צעירות בשלב הגידול הלוגריתמי מכילות בעיקר ספירוכטות ניידות ומגיבות ביתר קלות לתרופות המקובלות. תרביות ותיקות יותר בשלב העמידה מכילות יותר גופים עגולים ומבנים של מיקרו־מושבות מצטברות, ומגלות סבילות רבה יותר לאותן תרופות. המונחים האלה מתארים צורות ותנאי גידול בצלחת. הם אינם הוכחה לכך שאותן צורות מסבירות תסמינים מתמשכים לאחר טיפול במחלת ליים.

המודל המחשבתי השימושי פשוט. גידול פעיל חושף מטרות כגון סינתזה של דופן התא. גידול איטי או שונה מסתיר את המטרות האלה. תרכובת שעוזרת נגד המצב השני עשויה להיות חסרת חשיבות נגד הראשון, ולהפך.

מה באמת מצא מחקר הסריקה משנת 2015

המקור המצוטט בתדירות הגבוהה ביותר בנושא הוא סריקה משנת 2015 של ספריית תרופות מאושרות FDA, שערכו פנג ועמיתיו. המחקר בדק תרכובות נגד תרביות בורליה בנות שבעה ימים בשלב העמידה, במשך שבעה ימים נוספים, כאשר כל תרכובת שנבדקה בסריקה הייתה בריכוז של 50 מיקרומולר.

מתילן כחול היה פעיל במידה שמשכה תשומת לב, אך לא היה ממצא שהביא לעיקור התרבית. בבדיקה מיקרוסקופית, כ-40 אחוז מהתאים נותרו בני חיות לאחר חשיפה למתילן כחול, לעומת 93 אחוז בקבוצת הביקורת שלא טופלה, 75 אחוז לאחר דוקסיציקלין, 76 אחוז לאחר אמוקסיצילין, 49 אחוז לאחר צפורוקסים ו-35 אחוז לאחר דפטומיצין ששימש להשוואה. לא ניתן היה להשתמש בתוצאת קורא הפלטות עבור מתילן כחול, משום שצבעו העז הפריע לבדיקה הפלואורסצנטית, ולכן המסקנה נשענה על מיקרוסקופיה ישירה.

זהו אות לפעילות בסריקה, לא הכחדה. לא הוכח שתרביות המתילן הכחול נותרו סטריליות במהלך גידול ממושך בתרבית משנה ללא תרופה. המחברים קראו למחקרי המשך בשילובי תרופות ובבעלי חיים, וזו הפרשנות הנכונה לסריקת ספרייה.

מדוע קל לפרש תוצאות של שילובי תרופות באופן שגוי

מחקר קשור משנת 2015 נכלל לעיתים קרובות באותה טענה. במחקר של פנג, אוורטר וג׳אנג על שילובי תרופות נגד בורליה בשלב העמידה, התוצאה המעבדתית החזקה ביותר התקבלה משילוב של דפטומיצין, דוקסיציקלין וצפופרזון, כל אחד בריכוז של 10 מיקרוגרם למיליליטר במשך שבעה ימים. לאחר הטיפול, התרופות דוללו במצע טרי, והתרביות נבדקו לצמיחה מחודשת.

רק השילוב המשולש הזה נותר ללא אורגניזמים ניתנים לזיהוי לאחר 15 ימים של גידול בתרבית משנה. סף הזיהוי המיקרוסקופי שצוין היה מתחת ל-100,000 אורגניזמים, ולכן ״הכחדה״ פירושה היה שלא זוהתה צמיחה מחודשת במיקרוסקופ במסגרת הפרוטוקול הזה. אין בכך הוכחה לסטריליות עד לרמת אורגניזם יחיד, לחדירה לרקמות בבעל חיים או לריפוי באדם. המאמר עצמו הזהיר מפני השלכה ישירה על טיפול.

נתונים מאוחרים יותר על שילובים הכוללים מתילן כחול הגיעו מרמת ראיות אחרת וחלשה יותר. עבודת תזה לתואר שני של מייגן וייטנר באוניברסיטת ג׳ונס הופקינס משנת 2016 בדקה מתילן כחול בריכוז של 4 מיקרוגרם למיליליטר, שנבחר בהתחשב בחשיפה בפלזמה, בשילוב עם תרופות כגון צפורוקסים, דוקסיציקלין, אזיתרומיצין, ריפאבוטין, ריפקסימין, ניטרופורנטואין ופירימתמין. התרביות נחשפו במשך שבעה ימים ונבדקו באמצעות צביעה ומיקרוסקופיה. שילובים שבהם החיות השיורית המנורמלת הייתה מתחת ל-0.90 הוגדרו כפעילים. לדוגמה, מתילן כחול עם אזיתרומיצין הגיעו ל-0.88, והערך השתפר ל-0.64 כאשר נוסף צפורוקסים, בעוד שכמה שילובים משולשים אחרים הגיעו לכ-0.69 עד 0.82.

אלה ירידות באות הצביעה, לא עיקור של התרבית. התזה לא הוכיחה שתרביות שטופלו בשילובי מתילן כחול נותרו שליליות לאורך זמן, באופן הדומה לתוצאה של השילוב המשולש עם דפטומיצין. זו גם תזה, ולא מאמר בכתב עת שעבר ביקורת עמיתים. היא יכולה להעלות השערות. היא אינה יכולה לשאת אותו משקל כמו ראיות קליניות מבוקרות.

לכן אי אפשר לקחת מהמאמרים האלה ״פרוטוקול מתילן כחול לליים״. חשיפה מעבדתית שבה אורגניזמים שרויים ברציפות בתרופה במשך שבעה ימים אינה מגדירה מינון לאדם, דרך מתן, משך טיפול, ריכוז ברקמות או רמת רעילות מקובלת. היא גם אינה בודקת מתילן כחול לבדו מול מדדי התוצאה הקליניים החשובים למטופלים, כגון כאב, עייפות, נפיחות במפרקים, סימנים נוירולוגיים או הישנות. לעזרה בהבחנה בין רמות הראיות האלה, ראו את המדריך שלנו לקריאת טענות מחקריות על מתילן כחול.

מצלחות למטופלים: השלב הקליני החסר

נכון למועד כתיבת הדברים, אין ניסוי אקראי או מחקר פרוספקטיבי מבוקר שמראה שמתילן כחול מטפל במחלת ליים. המידע הקיים בבני אדם הוא דיווחים לא מבוקרים שבהם מתילן כחול היה רכיב אחד במשטר טיפול שכלל כמה תרופות.

הדוגמה הברורה ביותר היא מחקר רטרוספקטיבי של הורוביץ, פאלון ועמיתיהם על טיפול משולב בדפסון, לרבות דיווח משנת 2023 על 25 מטופלים שקיבלו טיפולים רבים קודם לכן. דווח כי אצל שמונה מתוך 25 חלפו תסמיני ליים פעילים למשך שלושה חודשים לפחות. אך המטופלים קיבלו גם דפסון, טטרציקלינים, ריפמפין או ריפאבוטין, מקרולידים ולעיתים תרופות נוספות. לא הייתה זרוע של מתילן כחול בלבד ולא הייתה קבוצת ביקורת אקראית. דיווחי מקרה קטנים מאוחרים יותר בנויים באותה צורה.

מערך כזה יכול לתאר תוצאות. הוא אינו יכול לייחס אותן למתילן כחול. שיפור עשוי לנבוע מתרופה אחרת, מהשילוב, מהמהלך הטבעי, מהשפעות פלצבו, ממעקב צמוד יותר או מבחירת מטופלים שסביר שישתפרו. הטבלה ממחישה את הפער.

התמונה היא אפוא סריקה, לצד שילובי תרופות שנבדקו בתזה, לצד דיווחים לא מבוקרים על טיפולים מרובי תרופות. רצף הראיות הזה חלש יותר מהשפעה טיפולית שהודגמה בניסוי קליני.

לשאלה למשך כמה זמן ליטול אותו אין תשובה מבוססת ראיות

העניין בחיפוש ״למשך כמה זמן ליטול מתילן כחול לליים״ מובן. תסמינים מתמשכים יוצרים לחץ לפעול. אך דיון במשך הטיפול מניח שכבר נקבע מינון יעיל, ואף ניסוי לא קבע מינון כזה לליים.

מתילן כחול הוא תרופה מערכתית שיש לה מגבלות ממשיות. עלון תרופת המרשם בארצות הברית לטיפול במתהמוגלובינמיה נרכשת מתאר 1 mg לכל kg במתן תוך־ורידי במשך 5 עד 30 דקות, אך מדובר במחלה אחרת, בדרך מתן אחרת ובמטרה אחרת, ואין להסב זאת למינון לליים. העלון כולל אזהרה ממוסגרת מפני תסמונת סרוטונין כאשר מתילן כחול משולב עם תרופות סרוטונרגיות, במיוחד תרופות ממשפחות SSRI ו-SNRI ומעכבי MAO, והשימוש בו אסור במצב של חסר G6PD בשל הסיכון לאנמיה המוליטית. כל מי ששוקל להשתמש בו זקוק לבדיקה של איש מקצוע רפואי בנוגע לתרופות, למצב G6PD, להיריון, לתפקוד הכליות ולאינטראקציות בין תרופות. סיכום הבטיחות והטיפול בחומר שלנו מסביר מדוע טוהר החומר ופיקוח רפואי חשובים לפני כל שימוש מערכתי.

במקרה של תסמינים מתמשכים לאחר טיפול מומלץ בליים, ללא ראיות אובייקטיביות להדבקה חוזרת או לכישלון הטיפול, הנחיות IDSA ממליצות להימנע מטיפול אנטימיקרוביאלי נוסף וקובעות שאין ראיות קליניות התומכות במשטרי טיפול המכוונים במיוחד לתאים מתמידים או לצורות מורפולוגיות שונות. אין בכך הכחשה של קיומם של תאים בעלי סבילות בצלחות. המשמעות היא שהגשר אל היישום הקליני טרם נבנה.

דרך מעשית לקרוא את הטענה הבאה שתפגשו היא לשאול שלוש שאלות. האם התוצאה התקבלה בתרבית במצע נוזלי, בבעל חיים או במטופלים. האם מתילן כחול נבדק לבדו או רק כחלק מתערובת של כמה תרופות. האם מדד התוצאה בחן צמיחה מחודשת בצלחת או החלמה בבני אדם. אם התשובות הן צלחת, תערובת וצמיחה מחודשת, המחקר מעלה השערות. הוא אינו פרוטוקול.