הזרקת מתילן כחול לתוך הדיסק לכאב גב: השוואת ניסויים

כאב גב תחתון הוא תסמין, לא אבחנה. ההבחנה הזאת קובעת אם יש משמעות כלשהי לטענה על מתילן כחול לכאב גב.

ברוב מקרי כאב הגב אין מבנה יחיד שאפשר להצביע עליו בביטחון כמקור הכאב. כאב ממקור דיסקלי הוא טענה ממוקדת יותר. לפי טענה זו, הכאב נובע מקצות עצבים בתוך דיסק בין־חולייתי מסוים, בדרך כלל באזור שבו נוצרו סדקים בטבעת החיצונית, הנקראת אנולוס, שאפשרו לעצבים קטנים לצמוח פנימה ולאותות דלקתיים לחדור פנימה. קל לנסח את הרעיון וקשה להוכיח אותו, משום שדיסקים מנוונים רבים הנראים ב־MRI אינם גורמים לכאב כלל. סריקה לבדה אינה יכולה לזהות את מקור הכאב.

לכן שני הניסויים הנדונים כאן התחילו בדיסקוגרפיה פרובוקטיבית, שנועדה לעורר את הכאב. בהנחיית שיקוף, מחט מוחדרת לגרעין שבמרכז דיסק החשוד כמקור הכאב, חומר ניגוד מוזרק בלחץ מבוקר, והרופא שואל שאלה פשוטה: האם הפעלת לחץ בתוך הדיסק הזה משחזרת את הכאב הרגיל שלכם. לפחות דיסק סמוך אחד נבדק כביקורת ואמור שלא לעורר כאב. רק מטופלים שאצלם נמצא דיסק המעורר כאב התואם לכאב הרגיל ודיסק ביקורת שאינו מעורר כאב ממשיכים לשלב הבא. זהו שלב מיון פולשני, והוא מעצב את כל מה שבא אחריו.

קוראים שאינם מכירים את המתילן הכחול ברמה הכימית מניחים לפעמים שההזרקה שנחקרה בניסויים האלה קשורה לשתיית נוזל כחול. אין זה כך. בהזרקת מתילן כחול לתוך הדיסק מוחדרים כ־10 mg של חומר צבע ישירות לתוך דיסק אחד שכבר זוהה כמקור כאב. ההשערה הייתה מקומית: חומר הצבע עשוי להרוס את קצות העצבים הקטנים שבסדקי הטבעת או להפחית את פעילותם, ולהפחית דלקת מקומית. מנגנון זה, אם הוא קיים, תלוי במגע ישיר בתוך אותו דיסק.

ההליך שמאחורי שני הניסויים

דימוי מועיל הוא תא אטום שיש לו נקודת כניסה אחת. התא הוא הדיסק. הכניסה היא מחט המוחדרת בהנחיית שיקוף, בדרך כלל בגישה אחורית־צדית. לאחר שמוודאים את מיקום המחט, נוזל המחקר מוזרק באיטיות לתוך הגרעין.

בשני הניסויים הוזרק לתוך הדיסק גם חומר נוסף. בניסוי המוקדם ניתנו 1 mL של מתילן כחול בריכוז 1 אחוז, ואחריהם 1 mL של לידוקאין בריכוז 2 אחוזים. בניסוי המאוחר ניתנו 1 mL של מתילן כחול בריכוז 10 mg לכל mL, בתוספת 0.5 mL של לידוקאין בריכוז 2 אחוזים ו־0.5 mL של חומר ניגוד. לכן ההשוואה מעולם לא הייתה בין הזרקה לבין היעדר הליך. בשתי הקבוצות הוחדרה מחט, הופעל לחץ בתוך הדיסק, והוזרק לתוכו חומר מאלחש מקומי. ההבדל המתוכנן היחיד היה מתילן כחול לעומת תמיסת מלח. פרטים על אופן פעולתו של מתילן כחול בתאים מסייעים להסביר מדוע החוקרים חשבו שהשפעה מקומית היא סבירה, אך סבירות אינה ראיה.

יש לכך חשיבות כשמפרשים את התגובה בקבוצת הביקורת. כל שיפור בקבוצת ביקורת כאן כולל את הטקס הטיפולי הכרוך בהליך בעמוד השדרה, את הלידוקאין, את המהלך הטבעי של הכאב ואת הציפייה להקלה.

הניסוי המוקדם שהניב תוצאה חיובית

הניסוי האקראי שערכו Peng ועמיתיו ב־2010 כלל 72 מבוגרים עם כאב גב תחתון צירי כרוני ללא כאב עצבי ברגליים, תסמינים שנמשכו יותר מ־6 חודשים למרות פיזיותרפיה בשילוב טיפול נוגד דלקת או טיפול באופיואידים, סימני ניוון דיסק ב־MRI עם גובה דיסק שמור, ללא ניתוח קודם בעמוד השדרה המותני, ותוצאת דיסקוגרפיה חיובית עם דיסק ביקורת סמוך שתוצאתו שלילית. שלושים ושישה קיבלו מתילן כחול לתוך הדיסק בשילוב לידוקאין. שלושים ושישה קיבלו תמיסת מלח בשילוב לידוקאין. המטופלים ומעריכי התוצאות לא ידעו מה הייתה הקצאת הטיפול. לא היה אפשר להסתיר את ההקצאה ממבצע ההזרקה, משום שחומר הצבע כחול.

המעקב היה ממושך: 6, 12 ו־24 חודשים. מדדי התוצאה היו כאב בסולם מספרי של 0 עד 100, מוגבלות במדד המוגבלות של Oswestry בטווח 0 עד 100, וכן שביעות רצון, שימוש במשככי כאבים וסיבוכים. התוצאה שפורסמה הייתה גדולה באופן חריג. ממוצע הכאב בקבוצת המתילן הכחול ירד מכ־72 לכ־20 לאחר 24 חודשים, בעוד שבקבוצת הביקורת הוא ירד מכ־67 לכ־60. המוגבלות ירדה מכ־48 לכ־13 עם מתילן כחול, לעומת כמעט ללא שינוי בקבוצת הביקורת. לאחר 24 חודשים, 33 מתוך 36 המטופלים שקיבלו את הטיפול דיווחו שהם מרוצים או מרוצים לחלוטין, לעומת 5 מתוך 35 בקבוצת הביקורת. רוב המטופלים שקיבלו את הטיפול דיווחו שלא השתמשו במשככי כאבים. במהלך המעקב לא דווח על זיהום בדיסק או על פגיעה עצבית. המחברים תיארו את הטיפול כבטוח, יעיל וזעיר־פולשני בדוח המחקר שלהם, שהיה מבוקר בפלצבו.

תוצאה כה גדולה, ממרכז אחד ומ־72 מטופלים שנבחרו לפי קריטריונים מוגדרים, היא בדיוק מסוג התוצאות שמחייבות שחזור בלתי תלוי.

מחקר השחזור הרב־מרכזי

מחקר IMBI של Kallewaard ועמיתיו תוכנן כמחקר שחזור בארבעה מרכזים בהולנד. שמונים וארבעה מטופלים נכללו במחקר, ו־81 סיפקו נתונים שניתנו לניתוח לאחר הקצאה אקראית: 40 בקבוצת המתילן הכחול ו־41 בקבוצת הפלצבו. גם כאן תנאי הבחירה דרשו כאב צירי כרוני התואם לכאב ממקור דיסקלי, הפעם כאב במשך לפחות 6 חודשים, טיפול שמרני שלא הספיק, כאב בישיבה בעוצמה של לפחות 5 מתוך 10, ובדיקת MRI מהשנה הקודמת ששוללת אובדן גובה חמור של יותר מ־50 אחוז. המטופלים עברו תחילה חסימה של מפרקי הפאסט כדי לשלול כאב שמקורו במפרקים אלה, ולאחר מכן דיסקוגרפיה תקנית בלחץ מבוקר, עם דיסק ביקורת סמוך ומגבלות לחץ מפורשות. ההליך בוצע בחדר ניתוח, עם טיפול אנטיביוטי מניעתי וקצב הזרקה איטי ומבוקר. גם כאן קבוצת הביקורת קיבלה תמיסת מלח בשילוב לידוקאין וחומר ניגוד.

מדד התוצאה העיקרי היה הצלחת הטיפול לאחר 6 חודשים, שהוגדרה כירידה של לפחות 30 אחוז בציוני הכאב הממוצעים שנאספו במשך ארבעה ימים, לצד התרשמות כללית מהשינוי. המדדים המשניים כללו מוגבלות לפי Oswestry, סולמות איכות חיים, אופי הכאב, שימוש במשככי כאבים ואירועים חריגים. מטופלים בקבוצת הפלצבו שעדיין סבלו מכאב יכלו לקבל מתילן כחול לאחר 6 חודשים, ולכן ההשוואה האקראית ללא מעבר בין הקבוצות מסתיימת לאחר 6 חודשים, במקום להימשך עד 12 או 24 חודשים.

לאחר 6 חודשים, ממוצע הכאב ירד ב־1.4 נקודות בסולם של 0 עד 10 עם מתילן כחול וב־1.2 נקודות בקבוצת הביקורת, עם ערך p של 0.671 בהשוואה בין הקבוצות. שיעורי המגיבים לטיפול היו 35.0 אחוז לעומת 26.8 אחוז, p שווה 0.426. המוגבלות השתפרה ב־7.8 נקודות לעומת 5.5 נקודות, p שווה 0.459. שיעורי השיפור הכללי היו כמעט זהים. אירועים חולפים, כגון עלייה זמנית בכאב או כאב מקרין, התרחשו בשתי הקבוצות ללא הבדל מובהק ביניהן. המחברים סיכמו בדוח הניסוי הרב־מרכזי שלהם שהנתונים אינם תומכים בהמלצה על מתילן כחול בהזרקה לתוך הדיסק לטיפול בכאב כרוני ממקור דיסקלי.

השוואת הניסויים

מאפיין	Peng 2010, מרכז אחד	IMBI 2019, ארבעה מרכזים
מטופלים שנכללו בניתוח	72 הוקצו באקראי, 71 השלימו 24 חודשים	84 נכללו במחקר, 81 נכללו בניתוח עד 6 חודשים
בחירת מטופלים	כאב צירי כרוני במשך יותר מ־6 חודשים, כישלון של פיזיותרפיה ותרופות, ללא רדיקולופתיה, ללא ניתוח קודם, גובה שמור, תוצאת דיסקוגרפיה חיובית עם דיסק ביקורת סמוך שלילי	כאב צירי כרוני במשך 6 חודשים או יותר, כישלון של טיפול שמרני, כאב בישיבה בעוצמה של 5 מתוך 10 או יותר, אובדן גובה של 50 אחוז או פחות, תוצאה שלילית בחסימת מפרקי פאסט, דיסקוגרפיה תקנית בלחץ מבוקר עם דיסק ביקורת
טיפול הביקורת	דיקור הדיסק בתוספת 1 mL של תמיסת מלח ו־1 mL של לידוקאין בריכוז 2 אחוזים	דיקור הדיסק בתוספת 1 mL של תמיסת מלח, 0.5 mL של לידוקאין בריכוז 2 אחוזים ו־0.5 mL של חומר ניגוד
הטיפול הפעיל	1 mL של מתילן כחול בריכוז 1 אחוז, 10 mg, בתוספת 1 mL של לידוקאין בריכוז 2 אחוזים	1 mL של מתילן כחול בריכוז 10 mg לכל mL, בתוספת 0.5 mL של לידוקאין בריכוז 2 אחוזים ו־0.5 mL של חומר ניגוד
מדדי תוצאה	סולם כאב מספרי של 0 עד 100, Oswestry בטווח 0 עד 100, שביעות רצון, משככי כאבים, סיבוכים	הצלחה שהוגדרה כירידה של 30 אחוז או יותר בכאב לצד התרשמות כללית לאחר 6 חודשים, וכן Oswestry, איכות חיים, משככי כאבים, אירועים חריגים
מעקב	6, 12 ו־24 חודשים, ההשוואה האקראית נשמרה	השוואה אקראית עד 6 חודשים, לאחר מכן הותר מעבר בין הקבוצות
תוצאה מרכזית	כאב מכ־72 ל־20 לעומת מ־67 ל־60 לאחר 24 חודשים, מוגבלות מכ־48 ל־13 לעומת היעדר שינוי משמעותי, 91.6 אחוז מרוצים לעומת 14.3 אחוז	ירידה בכאב של 1.4 לעומת 1.2 מתוך 10 לאחר 6 חודשים, מגיבים לטיפול 35.0 אחוז לעומת 26.8 אחוז, ללא הבדל מובהק

פרט נוסף מונע בלבול. חלק מהסיכומים מייחסים לניסויים האלה סף דרגה לפי Pfirrmann. הסף הזה הגיע ממחקר חלוץ הולנדי קטן, ולא מקריטריוני ההכללה של אף אחד משני הניסויים האקראיים שסוכמו לעיל.

כיצד לפרש את הסתירה

שני ניסויים שנערכו ביושר יכולים להגיע לתוצאות שונות בלי שאחד מהם יהיה הונאה. ההבדלים החשובים הם דיוק בבחירת המטופלים, אחידות ההליך, מגבלות הסמיות, גודל המדגם והגדרת מדדי התוצאה.

Peng בחר קבוצה מצומצמת במרכז אחד ועקב אחריה במשך שנתיים ללא מעבר בין הקבוצות. הדבר מקל על זיהוי השפעה גדולה, אך גם על הפרזה בהערכתה אם בחירת המטופלים, הטיפולים הנלווים או הציפיות היו שונים בין זרועות המחקר בדרכים שלא תועדו בדוח. מבצע ההזרקה ידע את ההקצאה, דבר שאי אפשר להימנע ממנו כשמשתמשים בחומר צבע כחול, אך זו עדיין חולשה. במחקר IMBI השתתפו כמה מרכזים, ונעשה שימוש בקריטריוני לחץ מחמירים יותר, בבדיקות לשלילת כאב ממפרקי הפאסט, במהירות הזרקה תקנית ובהגדרה שנקבעה מראש לתגובה לטיפול לאחר 6 חודשים. בתכנון כזה קטן יותר הסיכוי לקבל תוצאה קיצונית במקרה, אך הוא גם עונה על שאלה הנוגעת לפרק זמן קצר יותר. הוא אינו מאפשר להסיק מסקנות מבוססות על תוצאות ההשוואה האקראית לאחר 24 חודשים, משום שלזרוע הביקורת הותר לעבור לטיפול הפעיל לאחר 6 חודשים.

מבחינת מטופל או קלינאי, הפרשנות המעשית היא זהירה. ניסוי מוקדם קטן אחד מצא תועלת גדולה מאוד ומתמשכת. מחקר שחזור גדול יותר, עם הליך תקני, מצא רק תוספת קטנה ולא מובהקת לעומת קבוצת ביקורת שעברה הליך שכבר כלל לידוקאין. דפוס כזה מחליש את הביטחון בממצאים במקום לאשש יעילות. מי שמוצעת לו הזרקת מתילן כחול לדיסק צריך לשאול באילו קריטריונים לבחירת מטופלים משתמשת המרפאה, האם נדרשים דיסקוגרפיה ודיסק ביקורת, אילו חומרים מוזרקים יחד עם המתילן הכחול, מהו שיעור ההצלחה שהמרפאה מדווחת עליו לאחר 6 חודשים לפי הגדרת כאב שנקבעה מראש, וכיצד מתועדים סיבוכים ומעקב. כדאי לקרוא רקע על שאלות הבטיחות הנוגעות לשימוש במתילן כחול לפני תכנון של הליך פולשני, וכן להכיר את ההקשר הרחב יותר של מה שהמחקר הקליני על מתילן כחול הראה ומה שלא הראה.

מדוע זה אינו תומך בטיפות או בסוכריות גומי לנטילה דרך הפה

דרך המתן היא חלק מההתערבות. הניסויים האלה בדקו חומר צבע שהוחדר לתוך דיסק שנבחר מראש. מתילן כחול שנבלע עובר דרך מערכת העיכול למחזור הדם המערכתי ומגיע לרקמות בריכוזים נמוכים בהרבה ובאופן פחות ממוקד. אין בניסויים האלה מדידה שמראה כי מנה הניטלת דרך הפה משחזרת את הריכוז או את זמן השהייה בתוך דיסק מותני אחד. גם אילו ההשפעה התוך־דיסקלית הייתה משתחזרת באופן ברור, עדיין אי אפשר היה להשליך ממנה על משקה, טיפה או סוכריית גומי ללא ניסוי נפרד באותה דרך מתן, באותו מינון ובאותה אוכלוסייה הסובלת מכאב.

גם את נתוני הבטיחות אי אפשר להשליך כך. חשיפה מערכתית כרוכה באינטראקציות מערכתיות, ובהן האינטראקציה המתועדת היטב עם תרופות סרוטונרגיות. הליך מקומי בדיסק ושימוש יומי דרך הפה הם חשיפות שונות עם פרופילי סיכון שונים, נקודה הנדונה בהרחבה רבה יותר בראיות על אינטראקציות תרופתיות של מתילן כחול.

השורה התחתונה ממוקדת. ניסוי מוקדם בהזרקת מתילן כחול לדיסק דיווח על הקלה מרשימה לאורך שנתיים. מחקר השחזור הרב־מרכזי המאוחר יותר, שהיה מבוקר בפלצבו, לא שחזר אותה לאחר שישה חודשים. אף אחת מהתוצאות אינה ראיה לכך שמתילן כחול בנטילה דרך הפה מסייע לכאב גב.