Inxección intradiscal de azul de metileno para a dor lumbar: comparación de ensaios

A dor lumbar é un síntoma, non un diagnóstico. Esa distinción determina se unha afirmación sobre o azul de metileno para a dor lumbar ten algún sentido.

Na maioría dos casos de dor lumbar non hai unha única estrutura á que se lle poida atribuír a causa con certeza. A dor discoxénica é unha atribución máis específica. Significa que a dor procede de terminacións nerviosas situadas dentro dun disco intervertebral concreto, normalmente onde o anel exterior, chamado anel fibroso, presenta fisuras que permitiron que pequenos nervios e sinais inflamatorios se estendesen cara ao interior. A idea é fácil de formular e difícil de demostrar, porque moitos discos dexenerados que se ven na resonancia magnética non causan dor ningunha. Unha imaxe por si soa non permite identificar o responsable.

Por iso, os dous ensaios que se analizan aquí comezaron cunha discografía provocativa. Baixo fluoroscopia, introdúcese unha agulla no núcleo situado no centro dun disco sospeitoso, inxéctase contraste a unha presión controlada e o médico fai unha pregunta sinxela: ao aumentar a presión neste disco, reprodúcese a súa dor habitual? Compróbase polo menos un disco veciño como control, que non debería provocar dor. Só pasan á seguinte fase os pacientes cun disco que reproduce a súa dor e un disco de control que non a provoca. É un paso de selección invasivo que condiciona todo o que vén despois.

Os lectores que aínda non coñecen que é o azul de metileno a nivel químico ás veces dan por feito que a inxección estudada nestes ensaios está relacionada con beber un líquido azul. Non é así. Unha inxección intradiscal de azul de metileno deposita uns 10 mg de colorante directamente dentro dun disco que xa se identificou como doloroso. A hipótese era local: o colorante podería destruír ou silenciar as pequenas terminacións nerviosas das fisuras do anel fibroso e reducir a inflamación local. Ese mecanismo, de existir, depende do contacto directo dentro dese disco.

O procedemento dos dous ensaios

Un modelo mental útil é o dunha cámara selada cun único punto de entrada. A cámara é o disco. A entrada é unha agulla guiada por fluoroscopia, normalmente por unha vía posterolateral. Unha vez confirmada a posición, o líquido do estudo inxéctase lentamente no núcleo.

Ambos os ensaios tamén administraron outra substancia dentro do disco. O primeiro ensaio administrou 1 mL de azul de metileno ao 1 por cento seguido de 1 mL de lidocaína ao 2 por cento. O ensaio posterior administrou 1 mL de azul de metileno a 10 mg por mL máis 0.5 mL de lidocaína ao 2 por cento e 0.5 mL de contraste. Polo tanto, a comparación nunca foi entre unha inxección e a ausencia de procedemento. Ambos os grupos pasaron pola colocación da agulla, o aumento da presión no disco e a administración dun anestésico local dentro del. A única diferenza prevista era azul de metileno fronte a solución salina. Os detalles sobre como actúa o azul de metileno nas células axudan a explicar por que os investigadores consideraron plausible un efecto local, pero a plausibilidade non é unha proba.

Isto é importante ao interpretar a resposta do grupo de control. Calquera mellora nun grupo de control nestes ensaios inclúe o ritual dun procedemento na columna vertebral, a lidocaína, a evolución natural da dor e a expectativa de alivio.

O primeiro ensaio positivo

O ensaio aleatorizado de 2010 de Peng e os seus colaboradores incluíu 72 adultos con dor lumbar axial crónica sen dor de orixe nerviosa nas pernas, síntomas de máis de 6 meses de duración a pesar da fisioterapia e do tratamento con antiinflamatorios ou opioides, signos de dexeneración discal na resonancia magnética coa altura do disco conservada, sen cirurxía lumbar previa e cunha discografía positiva cun disco de control adxacente negativo. Trinta e seis recibiron azul de metileno intradiscal máis lidocaína. Trinta e seis recibiron solución salina máis lidocaína. Os pacientes e os avaliadores dos resultados descoñecían a asignación do tratamento. Non se podía manter ese cegamento para quen realizaba a inxección porque o colorante é azul.

O seguimento foi longo: 6, 12 e 24 meses. As variables de resultado foron a dor nunha escala numérica de 0 a 100, a discapacidade no índice de discapacidade de Oswestry de 0 a 100, ademais da satisfacción, o uso de analxésicos e as complicacións. O resultado publicado foi excepcionalmente grande. Aos 24 meses, a dor media baixou de arredor de 72 a arredor de 20 no grupo de azul de metileno, mentres que no grupo de control pasou de arredor de 67 a arredor de 60. A discapacidade baixou de arredor de 48 a arredor de 13 co azul de metileno, fronte a case ningún cambio no grupo de control. Aos 24 meses, 33 dos 36 pacientes tratados declararon estar satisfeitos ou completamente satisfeitos, fronte a 5 dos 35 do grupo de control. A maioría dos pacientes tratados declararon non usar analxésicos. Non se comunicaron infeccións do disco nin lesións nerviosas durante o seguimento. Os autores describiron o tratamento como seguro, eficaz e minimamente invasivo no seu informe controlado con placebo.

Un resultado tan grande, procedente dun único centro e de 72 pacientes seleccionados, é precisamente o tipo de resultado que require unha réplica independente.

A réplica multicéntrica

O estudo IMBI de Kallewaard e os seus colaboradores deseñouse como unha réplica en catro centros neerlandeses. Incluíronse oitenta e catro pacientes e 81 achegaron datos aleatorizados analizables: 40 no grupo de azul de metileno e 41 no de placebo. A selección volveu esixir dor axial crónica compatible con dor discoxénica; desta volta, polo menos 6 meses de dor, unha resposta insuficiente ao tratamento conservador, dor ao estar sentado de polo menos 5 sobre 10 e unha resonancia magnética no ano anterior que excluíse unha perda grave de altura superior ao 50 por cento. Aos pacientes primeiro realizábaselles un bloqueo facetario para descartar dor nas articulacións facetarias e, despois, unha discografía estandarizada con presión controlada, un disco de control adxacente e límites de presión explícitos. O procedemento realizouse nun quirófano con profilaxe antibiótica e unha velocidade de inxección lenta e controlada. Os controis volveron recibir solución salina máis lidocaína máis contraste.

A variable principal de resultado foi o éxito do tratamento aos 6 meses, definido como unha redución de polo menos o 30 por cento nas puntuacións medias de dor recollidas durante catro días, xunto cunha impresión global de cambio. As medidas secundarias incluíron a discapacidade segundo Oswestry, escalas de calidade de vida, as características da dor, o uso de analxésicos e os acontecementos adversos. Os pacientes do grupo de placebo que seguían tendo dor podían recibir azul de metileno despois de 6 meses, polo que a comparación aleatorizada sen cruzamento de grupos remata aos 6 meses, en lugar de continuar ata os 12 ou 24 meses.

Aos 6 meses, a dor media baixou 1.4 puntos nunha escala de 0 a 10 co azul de metileno e 1.2 puntos no grupo de control, cun valor de p entre grupos de 0.671. As taxas de resposta foron do 35.0 por cento fronte ao 26.8 por cento, con p igual a 0.426. A discapacidade mellorou 7.8 puntos fronte a 5.5 puntos, con p igual a 0.459. As taxas de mellora global foron case idénticas. En ambos os grupos producíronse acontecementos transitorios, como un aumento temporal da dor ou dor irradiada, sen unha diferenza significativa entre grupos. Os autores concluíron no seu informe do ensaio multicéntrico que os datos non avalaban recomendar o azul de metileno intradiscal para a dor discoxénica crónica.

Comparación dos ensaios

Característica	Peng 2010, un único centro	IMBI 2019, catro centros
Pacientes analizados	72 aleatorizados, 71 completaron os 24 meses	84 incluídos, 81 analizados ata os 6 meses
Selección de pacientes	Dor axial crónica de máis de 6 meses, sen resposta á fisioterapia e á medicación, sen radiculopatía, sen cirurxía previa, altura conservada, discografía positiva cun control adxacente negativo	Dor axial crónica de 6 meses ou máis, sen resposta ao tratamento conservador, dor ao estar sentado de 5 sobre 10 ou máis, perda de altura do 50 por cento ou menos, bloqueo facetario negativo, discografía estandarizada con presión controlada e disco de control
Tratamento de control	Punción do disco máis 1 mL de solución salina máis 1 mL de lidocaína ao 2 por cento	Punción do disco máis 1 mL de solución salina máis 0.5 mL de lidocaína ao 2 por cento máis 0.5 mL de contraste
Tratamento activo	1 mL de azul de metileno ao 1 por cento, 10 mg, máis 1 mL de lidocaína ao 2 por cento	1 mL de azul de metileno a 10 mg por mL máis 0.5 mL de lidocaína ao 2 por cento máis 0.5 mL de contraste
Variables de resultado	Escala numérica de dor de 0 a 100, Oswestry de 0 a 100, satisfacción, analxésicos, complicacións	Éxito definido como unha redución da dor do 30 por cento ou máis xunto cunha impresión global aos 6 meses, ademais de Oswestry, calidade de vida, analxésicos e acontecementos adversos
Seguimento	6, 12 e 24 meses, coa comparación aleatorizada intacta	Comparación aleatorizada ata os 6 meses, con cruzamento permitido posteriormente
Resultado principal	Dor de arredor de 72 a 20 fronte a 67 a 60 aos 24 meses, discapacidade de arredor de 48 a 13 fronte a ningún cambio relevante, 91.6 por cento de satisfacción fronte ao 14.3 por cento	Dor menos 1.4 fronte a menos 1.2 sobre 10 aos 6 meses, resposta do 35.0 por cento fronte ao 26.8 por cento, sen diferenza significativa

Un detalle adicional evita confusións. Algúns resumos atribúen a estes ensaios un limiar de grao de Pfirrmann. Ese limiar procedía dun pequeno estudo piloto neerlandés, non dos criterios de elixibilidade de ningún dos dous ensaios aleatorizados resumidos arriba.

Como interpretar a discrepancia

Dous ensaios honestos poden discrepar sen que ningún sexa fraudulento. As diferenzas relevantes son a precisión da selección, a estandarización do procedemento, as limitacións do cegamento, o tamaño da mostra e a definición das variables de resultado.

Peng seleccionou un grupo restrinxido dun único centro e seguiuno durante dous anos sen cruzamento, o que facilita ver un sinal grande, pero tamén esaxeralo se a selección dos pacientes, os tratamentos concomitantes ou as expectativas diferían entre os grupos de formas que o informe non recolleu. Quen realizaba a inxección coñecía a asignación, algo inevitable cun colorante azul, pero que segue sendo un punto débil. IMBI utilizou varios centros, criterios de presión máis estritos, avaliación facetaria, unha velocidade de inxección estandarizada e unha definición preespecificada de resposta aos 6 meses. É menos probable que ese deseño produza un resultado extremo por azar, pero tamén responde a unha pregunta cun horizonte temporal máis curto. Non achega información rigorosa sobre os resultados aleatorizados aos 24 meses porque se permitiu que o grupo de control cambiase ao tratamento activo despois de 6 meses.

Para un paciente ou un profesional clínico, a interpretación práctica é prudente. Un pequeno ensaio inicial atopou un beneficio moi grande e duradeiro. Unha réplica máis grande e estandarizada atopou só unha pequena mellora adicional, non significativa, fronte a un control do procedemento que xa incluía lidocaína. Ese patrón debilita a confianza en vez de confirmar a eficacia. Calquera persoa á que se lle propoña unha inxección de azul de metileno no disco debería preguntar que criterios de selección utiliza a clínica, se se esixen unha discografía e un disco de control, que outras substancias se inxectan, que taxa de éxito afirma ter a clínica aos 6 meses empregando unha definición preespecificada da dor e como se rexistran as complicacións e o seguimento. Paga a pena ler información sobre as cuestións de seguridade do uso do azul de metileno antes de calquera plan invasivo, así como o contexto máis amplo sobre o que a investigación clínica sobre o azul de metileno demostrou e o que non.

Por que isto non avala as gotas orais nin as gominolas

A vía de administración forma parte da intervención. Estes ensaios probaron un colorante depositado dentro dun disco seleccionado. O azul de metileno inxerido pasa polo intestino á circulación sistémica e chega aos tecidos en concentracións moito máis baixas e menos dirixidas ao lugar de interese. Ningunha medición destes ensaios mostra que unha dose oral reproduza a concentración ou o tempo de permanencia dentro dun disco lumbar. Aínda que o efecto intradiscal se tivese reproducido de forma clara, seguiría sen poder extrapolarse a unha bebida, unhas gotas ou unha gominola sen un ensaio separado con esa vía, esa dose e esa poboación con dor.

A seguridade tampouco se pode extrapolar. A exposición sistémica implica interaccións sistémicas, incluída a interacción ben documentada cos fármacos serotoninérxicos. Un procedemento local no disco e o uso oral diario son exposicións distintas con perfís de risco diferentes, un aspecto que se trata con máis detalle nas probas sobre as interaccións farmacolóxicas do azul de metileno.

A conclusión é limitada. Un primeiro ensaio de inxección de azul de metileno no disco comunicou un alivio notable durante dous anos. A réplica multicéntrica posterior controlada con placebo non o reproduciu aos seis meses. Ningún dos dous resultados é unha proba de que o azul de metileno por vía oral axude coa dor lumbar.