Azul de metileno para a enfermidade de Lyme: achados de laboratorio e evidencia clínica

Unha placa de cultivo non é un paciente. Esa distinción explica case todas as afirmacións sobre o azul de metileno e a enfermidade de Lyme.

Supoñamos que dúas persoas len a mesma frase: uns investigadores «erradicaron» as bacterias de Lyme cunha combinación de fármacos. Unha entende que unha placa de vidro permaneceu sen bacterias durante dúas semanas. A outra entende que os pacientes con fatiga se recuperaron. Ambas as interpretacións parecen naturais. Só a primeira coincide co que mediu o experimento de laboratorio.

Este artigo mantén separados eses dous conceptos. Revisa o que fixo o azul de metileno a Borrelia burgdorferi en cultivos de laboratorio, o que ocorreu cando formou parte de pautas complexas en pacientes e por que ningún dos dous resultados responde á pregunta de canto tempo tomar azul de metileno para Lyme.

Lyme é unha enfermidade bacteriana, polo que a evidencia sobre parasitos non se pode trasladar

A enfermidade de Lyme está causada por Borrelia burgdorferi, unha bacteria con forma espiral transmitida por carrachas. O tratamento estándar emprega fármacos antibacterianos como a doxiciclina, a amoxicilina ou a cefuroxima, segundo se describe na guía sobre Lyme de 2020 da IDSA, a AAN e o ACR.

Esa natureza bacteriana importa porque o azul de metileno ten unha historia distinta no seu uso contra parasitos. Estudouse contra os parasitos da malaria e ás veces fálase del para Babesia, un parasito transmitido por carrachas que pode coexistir con Lyme. Un resultado contra un parasito non establece o mesmo mecanismo contra Borrelia. Os organismos difiren na súa estrutura, metabolismo, dianas farmacolóxicas e na parte do corpo que infectan. A nosa visión xeral de como actúa o azul de metileno nas células sinala o mesmo de forma xeral: a actividade redox é ampla, pero o resultado biolóxico segue dependendo do organismo e do contexto.

Así que cómpre separar dúas preguntas. Primeiro, que lle fai o azul de metileno a Borrelia nun cultivo controlado. Segundo, que ocorre nas persoas con enfermidade de Lyme. O resto deste artigo segue esa orde.

As células persistentes son un estado, non unha cepa máis resistente

Os antibióticos adoitan matar rapidamente a maior parte de Borrelia e deixar unha poboación tolerante máis pequena. Cando os investigadores volveron cultivar esas superviventes, as descendentes adoitaban ser susceptibles de novo. Ese patrón apunta a un estado fisiolóxico reversible e non a unha resistencia herdada. Unha demostración clara aparece no traballo de Sharma e colaboradores sobre a eliminación bifásica e o recrecemento das células persistentes.

Na práctica, os cultivos novos en fase logarítmica conteñen principalmente espiroquetas móbiles e responden mellor aos fármacos estándar. Os cultivos máis vellos en fase estacionaria conteñen máis corpos redondos e formas agregadas de microcolonias, e toleran mellor os mesmos fármacos. Eses termos describen formas e condicións de crecemento nunha placa. Non demostran que esas mesmas formas expliquen os síntomas que perduran despois de tratar a enfermidade de Lyme.

O modelo mental útil é sinxelo. O crecemento activo expón dianas como a síntese da parede celular. O crecemento lento ou alterado oculta esas dianas. Un composto que axuda contra o segundo estado pode non ter importancia contra o primeiro, e tamén pode ocorrer o contrario.

O que atopou realmente o estudo de cribado de 2015

A referencia máis citada sobre este tema é un cribado de 2015 dunha biblioteca da FDA realizado por Feng e colaboradores. Probou compostos contra cultivos de Borrelia en fase estacionaria de sete días durante outros sete días, cunha concentración de 50 micromolar para cada composto do cribado.

O azul de metileno mostrou actividade suficiente para chamar a atención, pero non foi un achado esterilizante. Segundo a microscopía, arredor do 40 por cento das células seguían sendo viables despois do azul de metileno, fronte ao 93 por cento no control sen tratar, o 75 por cento despois da doxiciclina, o 76 por cento despois da amoxicilina, o 49 por cento despois da cefuroxima e o 35 por cento despois da daptomicina usada como comparador. Non se puido empregar o resultado do lector de placas para o azul de metileno porque a súa cor intensa interfería co ensaio de fluorescencia, polo que a conclusión dependeu da microscopía directa.

Iso é un sinal de actividade nun cribado, non unha erradicación. Non se demostrou que os cultivos tratados con azul de metileno permanecesen estériles durante un subcultivo prolongado sen fármaco. Os autores reclamaron estudos posteriores de combinacións e en animais, que é a interpretación correcta dun cribado dunha biblioteca de compostos.

Por que é fácil malinterpretar os resultados das combinacións

Outro estudo relacionado de 2015 adoita mesturarse coa mesma afirmación. No traballo de Feng, Auwaerter e Zhang sobre combinacións de fármacos contra Borrelia en fase estacionaria, o resultado de laboratorio máis sólido obtívose con daptomicina máis doxiciclina máis cefoperazona, cada unha a 10 microgramos por mililitro durante sete días. Tras o tratamento, os fármacos diluíronse en medio fresco e observáronse os cultivos para detectar recrecemento.

Só esa combinación tripla permaneceu sen organismos detectables despois de 15 días de subcultivo. O límite de detección por microscopía indicado era inferior a 100,000 organismos, polo que «erradicación» significaba que non había recrecemento detectable por microscopía baixo ese protocolo. Non significaba esterilidade demostrada ata o nivel dun único organismo, penetración nos tecidos dun animal nin curación nunha persoa. O propio artigo advertía contra a extrapolación directa ao tratamento.

Os datos posteriores sobre combinacións con azul de metileno procedían dun nivel de evidencia distinto e máis débil. Unha tese de mestrado de 2016 de Megan Weitner na Johns Hopkins probou azul de metileno a 4 microgramos por mililitro, unha concentración elixida tendo en conta a exposición plasmática, xunto con fármacos como cefuroxima, doxiciclina, azitromicina, rifabutina, rifaximina, nitrofurantoína e pirimetamina. Os cultivos expuxéronse durante sete días e avaliáronse mediante tinguidura e microscopía. Consideráronse activas as combinacións cunha viabilidade residual normalizada inferior a 0.90. Por exemplo, o azul de metileno máis azitromicina alcanzou 0.88 e mellorou ata 0.64 ao engadir cefuroxima, mentres que outras combinacións triplas acadaron aproximadamente entre 0.69 e 0.82.

Eses resultados son reducións do sinal de tinguidura, non esterilización do cultivo. A tese non demostrou unha negatividade prolongada dos cultivos para as combinacións con azul de metileno comparable ao resultado da combinación tripla con daptomicina. Ademais, é unha tese, non un artigo de revista revisado por pares. Pode xerar hipóteses. Non pode ter o mesmo peso que a evidencia clínica controlada.

Por iso non se pode extraer destes traballos un «protocolo de azul de metileno para Lyme». Unha exposición de laboratorio que mantén os organismos en contacto continuo cos fármacos durante sete días non especifica unha dose humana, unha vía de administración, unha duración, unha concentración nos tecidos nin unha toxicidade aceptable. Tampouco proba o azul de metileno por si só respecto dos criterios de valoración clínicos que lles importan aos pacientes, como a dor, a fatiga, a inchazón articular, os signos neurolóxicos ou a recaída. Para axudar a distinguir estes niveis de evidencia, consulta a nosa guía para interpretar as afirmacións sobre a investigación do azul de metileno.

Das placas aos pacientes: o paso clínico que falta

No momento de redactar este artigo, non hai ningún ensaio aleatorizado nin prospectivo controlado que demostre que o azul de metileno trate a enfermidade de Lyme. O que existe en humanos son informes non controlados nos que o azul de metileno formaba parte dunha pauta con múltiples fármacos.

O exemplo máis claro é o traballo retrospectivo sobre o tratamento combinado con dapsona de Horowitz, Fallon e colaboradores, incluído un informe de 2023 sobre 25 pacientes que recibiran numerosos tratamentos previos. Comunicouse que oito dos 25 presentaron resolución dos síntomas activos de Lyme durante polo menos tres meses. Pero os pacientes tamén recibiron dapsona, tetraciclinas, rifampicina ou rifabutina, macrólidos e, ás veces, outros axentes. Non había ningún grupo tratado só con azul de metileno nin un grupo de control aleatorizado. Os pequenos informes de casos posteriores teñen a mesma estrutura.

Ese deseño pode describir resultados. Non pode atribuírllos ao azul de metileno. A melloría pode deberse a outro fármaco, á combinación, á evolución natural, aos efectos placebo, a un seguimento máis estreito ou á selección de pacientes con probabilidades de mellorar. A táboa mostra esa lagoa de forma explícita.

O patrón é, polo tanto, un cribado máis combinacións estudadas nunha tese máis informes non controlados con múltiples fármacos. Esa secuencia é máis débil ca un efecto terapéutico demostrado nun ensaio clínico.

Canto tempo tomalo é unha pregunta sen resposta baseada na evidencia

O interese nas buscas sobre «canto tempo tomar azul de metileno para Lyme» é comprensible. Os síntomas persistentes crean presión para actuar. Pero falar de duración presupón unha dose eficaz establecida, e ningún ensaio estableceu unha para Lyme.

O azul de metileno é un fármaco sistémico con limitacións reais. A ficha técnica estadounidense do medicamento de prescrición para a metahemoglobinemia adquirida describe 1 mg por kg por vía intravenosa durante 5 a 30 minutos, unha enfermidade, unha vía e unha finalidade diferentes que non se poden reutilizar como dose para Lyme. A ficha técnica inclúe unha advertencia destacada en recadro sobre a síndrome serotoninérxica cando o azul de metileno se combina con fármacos serotoninérxicos, especialmente ISRS, IRSN e inhibidores da MAO, e contraindica o seu uso en caso de deficiencia de G6PD polo risco de anemia hemolítica. Calquera persoa que considere empregalo necesita unha revisión por parte dun profesional clínico dos medicamentos que toma, do seu estado de G6PD, do embarazo, da función renal e das interaccións farmacolóxicas. O noso resumo de seguridade e manipulación explica por que importan a pureza e a supervisión médica antes de calquera uso sistémico.

Para os síntomas persistentes tras o tratamento recomendado para Lyme, sen evidencia obxectiva de reinfección ou fracaso do tratamento, a guía da IDSA recomenda non administrar tratamento antimicrobiano adicional e afirma que ningunha evidencia clínica apoia as pautas dirixidas especificamente ás células persistentes ou ás variantes morfolóxicas. Iso non nega que existan células tolerantes nas placas. Indica que aínda non se estableceu a conexión coa práctica clínica.

Unha forma práctica de interpretar a próxima afirmación que atopes é facer tres preguntas. O resultado obtívose nun cultivo en caldo, nun animal ou en pacientes. Probouse o azul de metileno por si só ou unicamente dentro dunha mestura de múltiples fármacos. O criterio de valoración mediu o recrecemento nunha placa ou a recuperación das persoas. Se as respostas son placa, mestura e recrecemento, o estudo serve para xerar hipóteses. Non é un protocolo.