Nostaako metyleenisininen testosteronitasoa? Katsaus tutkimusnäyttöön

Metyleenisinisen käyttöä miesten testosteronihoitona tai testosteronitason nostamiseen ei ole osoitettu. Tätä artikkelia varten tehdyissä hauissa ei löytynyt kontrolloitua ihmistutkimusta, joka osoittaisi suun kautta otetun metyleenisinisen nostavan terveiden miesten testosteronitasoa tai hoitavan testosteronivajetta. Aiheeseen liittyvä näyttö koostuu eläinten vauriomalleista, rottien aivolisäkekokeista, alustavasta prolaktiinilöydöksestä ihmisillä sekä ihmisen siittiöiden suorasta altistamisesta kehon ulkopuolella.

Näihin tutkimuksiin kannattaa perehtyä, mutta niiden tuloksia ei voi yhdistää yleiseksi väitteeksi, jonka mukaan metyleenisininen nostaa testosteronitasoa, laskee estrogeeni- ja prolaktiinitasoja ja parantaa hedelmällisyyttä. Jokainen väite tarvitsee tuekseen oman mitatun tuloksensa.

Millainen näyttö osoittaa testosteronitason nousun?

Hyödyllisessä ihmistutkimuksessa määriteltäisiin osallistujat, valmiste, antoreitti, vertailuhoito, kesto ja hormonien määritysmenetelmä. Siinä erotettaisiin kokonaistestosteroni vapaasta testosteronista ja mitattaisiin, säilyykö mahdollinen muutos. Oireet, siittiöiden laatu ja haittavaikutukset vaatisivat erillisen arvioinnin.

Virkeämpi olo ei mittaa testosteronitasoa. Siittiöiden parempi liikkuvuuskaan ei mittaa sitä. Kiveksissä testosteronia tuottavat Leydigin solut sijaitsevat siementiehyiden välissä, kun taas siittiöt kehittyvät siementiehyissä. Nämä toiminnot vaikuttavat toisiinsa, mutta yhtä koskeva tulos ei osoita toista. Laajempi katsaus metyleenisinisen hyötyihin ihmistutkimuksissa käsittelee yleisiä terveysväitteitä, myös miehille suunnattuja väitteitä.

Testosteroniväitteitä koskeva tutkimusnäyttötaulukko

Taulukko erottaa tutkimuslöydökset siitä, mitä kuluttajille esitetty väite edellyttäisi. Kokeelliset määrät kuvaavat tutkimuksia, eivät ihmisille tarkoitettua käyttöohjetta.

Väite tai kysymys	Tutkittavat ja malli	Antoreitti ja altistus	Mitattu tulosmuuttuja ja löydös	Mitä näyttö tukee
Nostaa testosteronitasoa kivesvaurion jälkeen	35 Wistar-urosrottaa viidessä ryhmässä, mukana sisplatiinin aiheuttama vaurio	Vatsaonteloon annetut injektiot; metyleenisinistä 2 tai 4 mg/kg seitsemän päivän ajan	Seerumin testosteronitason ja siittiöparametrien raportoitiin olevan metyleenisinisellä hoidetuilla korkeampia kuin pelkkää sisplatiinia saaneilla	Viite suojaavasta vaikutuksesta solunsalpaajan aiheuttaman vaurion mallissa; ei osoitettua nousua terveillä miehillä
Hyödyttää aina kiveksiä	30 aikuista rottaa paikallisinjektiotutkimuksessa	Injektio kiveskudokseen tai kiveksen kalvojen väliin; arviointi kahden viikon kuluttua	Syvälle kudokseen annettu injektio laski seerumin testosteronitasoa ja lisäkiveksen siittiöpitoisuutta; kalvojen väliin injektion saaneessa ryhmässä näissä mittareissa ei havaittu merkittäviä muutoksia	Paikallisen altistuksen sijainnilla on merkitystä; yleistä hyödyllistä hormonivaikutusta ei voi olettaa
Laskee prolaktiinitasoa	Estradiolibentsoaatille altistetut urosrotat ja vertailuryhmät	Metyleenisinistä 0.5% ruoassa kolmen viikon ajan	Vähensi estradioliin liittyvää veren prolaktiinitason nousua; pelkkä metyleenisininen ei laskenut veren prolaktiinitasoa	Vaste kokeellisesti muutetussa hormonijärjestelmässä
Muuttaa prolaktiinitasoa ihmisillä	Kymmenen potilasta, joilla oli hoitoresistentti neuropaattinen kipu, kahdeksan miestä ja kaksi naista	Laskimoinfuusiot 60 minuutin aikana; 2 mg/kg verrattuna määrään 0.02 mg/kg	Suhteellinen prolaktiinisignaali väheni molempien altistusten jälkeen; hoitojen välillä raportoitiin ero	Alustava biomarkkerilöydös kipupotilailla, ei osoitettu hoito korkeaan prolaktiinitasoon
Parantaa miesten hedelmällisyyttä	Siemennestenäytteet 20 terveeltä mieheltä	Suora sekoittaminen kirurgisiin väriliuoksiin ja niiden laimennoksiin kehon ulkopuolella	Siittiöiden liikkuvuus heikkeni huomattavasti heti metyleenisinialtistuksen jälkeen	Laboratoriolöydös siittiöiden altistuksesta, ei suun kautta tapahtuvan käytön hedelmällisyystutkimus tai testosteronimittaus
Laskee estrogeenitasoa tai muuttaa DHT-tasoa miehillä	Tässä haussa ei löytynyt kontrolloitua ihmistutkimusta, jossa olisi mitattu hormonituloksia	Näiden tulosmuuttujien osalta ei ole osoitettu toimivaa suun kautta annettavaa hoitoa	Vaikutuksen kliinisesti osoitettua suuntaa tai suuruutta ei löytynyt	Estradiolista ja dihydrotestosteronista tarvitaan erillistä näyttöä
Nostaa testosteronitasoa estämällä entsyymien toimintaa	Valmisteinformaatiossa kuvatut laboratoriokokeet lääkeyhteisvaikutuksista	In vitro -altistus; testosteronia käytettiin CYP3A4/5:n substraattina	Entsyymin toiminnan estymistä havaittiin	Aineenvaihduntaa mittaava koe, ei kliininen testosteronitulos

Näiden rivien taustalla olevia tutkimuksia tarkastellaan jäljempänä. Metyleenisinisen tutkimuskirjasto jäsentää näytön tutkittavien ja tutkimusasetelman mukaan.

Mitä sisplatiinikoe todella osoittaa

Gholami Jourabin ja kollegoiden rottatutkimuksessa, joka julkaistiin verkossa vuonna 2020 ja Andrologia-lehdessä vuonna 2021, sisplatiini laski seerumin testosteronitasoa ja heikensi siittiöitä koskevia mittaustuloksia. Kirjoittajat raportoivat metyleenisinisellä parannuksia sisplatiiniryhmään verrattuna sekä histologisia löydöksiä, jotka sopivat yhteen vähentyneen vaurion kanssa.

Ratkaiseva vertailu tehdään kemiallisesti vaurioitettuihin eläimiin. Vaurioitettua verrokkia korkeampi arvo ei osoita, että hoito nostaisi tervettä lähtötasoa. Tutkimuksessa oli myös pelkkää metyleenisinistä saanut ryhmä, mutta tiivistelmän testosteronivertailu koskee sisplatiinia, ei osoitettua nousua hoitamattomien terveiden verrokkien tason yläpuolelle. Tämä lyhyt injektiokoe ei osoita suun kautta annettavan hoidon toimivuutta miehillä eikä keinoa säilyttää hedelmällisyys syöpähoidon aikana.

Näyttö viittaa myös toiseen suuntaan erilaisissa olosuhteissa. Mazroan ja kollegoiden vuoden 2016 paikallisinjektiokokeessa metyleenisinisen injektointi rotan kiveskudokseen aiheutti laajoja rakenteellisia vaurioita ja laski seerumin testosteronitasoa. Injektio kiveksen kalvojen väliin aiheutti rajallisempia paikallisia vaurioita. Tämä ei ennusta suun kautta tapahtuvan altistuksen vaikutusta, mutta se estää väittämästä, että metyleenisininen suojaisi kiveksiä kaikissa olosuhteissa.

Prolaktiini, estrogeeni ja DHT ovat eri kysymyksiä

Usein viitattu prolaktiinilöydös on peräisin tarkoituksellisesti muutetusta hormonijärjestelmästä. Schreiberin ja kollegoiden vuoden 1993 kokeessa urosrotat saivat estradiolibentsoaatti-injektioita, metyleenisinistä ruoassa, molempia tai eivät kumpaakaan. Yhdistelmä vähensi estradioliin liittyvää verenkierrossa olevan prolaktiinin nousua. Metyleenisininen yksinään ei muuttanut veren prolaktiinitasoa.

Myös veren ja kudoksen välisellä erolla on merkitystä: hoito ei estänyt prolaktiinin määrän lisääntymistä aivolisäkkeen etulohkossa. Tutkimus ei siis osoita yksinkertaista, yhtenäistä prolaktiinin vähenemistä koko kehossa.

Vuonna 2015 tehty satunnaistettu kaksoissokkotutkimus kymmenellä neuropaattisesta kivusta kärsivällä potilaalla antaa rajallisen viitteen vaikutuksesta ihmisillä. Sen ensisijainen tulosmuuttuja oli kipu. Tutkijat mittasivat myös proteiineja ennen laskimoon annettua metyleenisinistä ja sen jälkeen vertaillen kahta altistustasoa. Prolaktiini väheni molempien jälkeen, ja hoitojen välillä oli ero. Määritys tuotti suhteellisia proteiinimittauksia, ei absoluuttisia kliinisiä hormonipitoisuuksia. Tämä alustava löydös ei osoita pysyvää prolaktiinitason laskua, hyperprolaktinemian hoitoa tai testosteroniin kohdistuvaa hyötyä.

Annetun estradiolin aiheuttaman vasteen vähentäminen ei myöskään todista, että metyleenisininen laskisi verenkierrossa olevan estrogeenin määrää tai estäisi aromataasia miehillä. DHT eli dihydrotestosteroni on jälleen erillinen hormonituloksia koskeva kysymys. Testosteronilöydös ei korvaa puuttuvaa DHT-tulosta. Kumpaakin hormonia koskevat väitteet tarvitsevat suoria mittauksia ehdotetuissa käyttöolosuhteissa.

Ihmisen siittiöillä saatu näyttö ei ole hormonitutkimus

Sheynkinin ja kollegoiden vuonna 1999 tekemässä ihmisen siittiöitä koskevassa kokeessa tutkijat sekoittivat siemennestenäytteiden osiin aineita, joita käytetään lisääntymiselinten leikkauksissa. Metyleenisininen aiheutti siittiöiden liikkuvuuden voimakkaan, välittömän heikkenemisen myös testatuilla laimennoksilla. Ringerin laktaattiliuos ei vaikuttanut liikkuvuuteen.

Tämä on ihmisperäisestä materiaalista saatua laboratorionäyttöä. Osallistujat eivät ottaneet metyleenisinistä suun kautta, eivätkä tutkijat mitanneet heidän veren testosteronitasojaan, raskauksia tai elävänä syntyneitä lapsia. Löydös ei osoita erilaisen systeemisen altistuksen hyötyä eikä riskiä hedelmällisyydelle. Se kuitenkin osoittaa, miksi ilmausta ”tutkittu ihmisen siittiöillä” ei koskaan pidä lyhentää muotoon ”parantaa miesten hedelmällisyyttä”.

Testosteronin maininta voi tarkoittaa jotain aivan muuta

ProvayBluen valmisteinformaatiossa kuvataan mahdollista ajasta riippuvaa CYP3A4/5:n estymistä in vitro käyttäen testosteronia substraattina. Tässä testosteroni on entsyymin toiminnan testaamiseen käytetty aine. Sen esiintyminen kyseisessä kappaleessa ei osoita hormonituotannon lisääntymistä tai korkeampia pitoisuuksia potilaiden veressä.

Samoin solujen energia-aineenvaihdunnan mekanistinen selitys ei voi korvata hormonitutkimusta. On silti osoitettava, että ehdotettu altistus muuttaa asianomaista tulosmuuttujaa tarkoitetussa kohderyhmässä.

Jos huolena on matala testosteronitaso

Käytännössä on selvitettävä, onko testosteronivajetta olemassa ja mistä se johtuu. Endocrine Societyn diagnostiset suositukset edellyttävät tilanteeseen sopivia oireita ja toistuvasti matalaa mitattua testosteronitasoa, joka varmistetaan toistetulla aamuisella paastomittauksella. Jatkotutkimuksissa erotetaan kivesperäiset syyt aivolisäkkeestä tai hypotalamuksesta johtuvista syistä. Yksittäinen tulos tai muutos vireystilassa ei riitä.

Metyleenisininen ei saa korvata määrättyä hormonaalista hoitoa tai poikkeavan prolaktiini- tai testosteronitason selvittämistä. Sen epävarma hyöty hormonitasoille ei poista sen tunnettuja riskejä: valmisteinformaatiossa varoitetaan serotoniinioireyhtymästä serotonergisten lääkkeiden kanssa ja todetaan käytön olevan vasta-aiheista G6PD-puutoksessa hemolyysiriskin vuoksi. Metyleenisinisen turvallisuusopas selittää näiden riskien taustaa.

Jokaisen testosteroniväitteen kohdalla kannattaa kysyä, mitä mitattiin, keneltä, millä antoreitillä ja mihin verrattuna. Tällä hetkellä nämä kysymykset johtavat kokeellisiin löydöksiin, eivät osoitettuun testosteronitasoa nostavaan vaikutukseen miehillä.