Metyleenisininen neuropatian ja kivun hoidossa: mitä sairauksia on tutkittu?

Lievittääkö metyleenisininen neuropatiaa ja kipua? Kysymys kuulostaa yhdeltä kysymykseltä, mutta tutkimuskirjallisuus vastaa useisiin eri kysymyksiin. Välilevyyn ruiskutettu väriaine, peräaukon ympäristön ihoon ruiskutettu väriaine, laskimoon infusoitu väriaine ja suuhuuhteena purskuteltu väriaine jakavat saman nimen, mutta niillä testataan eri lähestymistapoja, joiden toimintaperiaatteet eroavat toisistaan. Yhden tuloksia ei voi siirtää muihin.

Ajattele niitä neljänä lähestymistapana saman nimikkeen alla. Ensimmäinen tuhoaa vaurioituneeseen välilevyyn kasvavia pieniä hermopäätteitä tai vähentää niiden herkkyyttä. Toinen puuduttaa tai rauhoittaa ihon hermoja pistoskohdassa. Kolmas vaikuttaa systeemisesti verenkierron kautta hermostoon. Neljäs peittää vaurioituneen pinnan paikallisen kivun lievittämiseksi. Kun tämä ero on selvä, tutkimusnäyttö jäsentyy nopeasti ja aukko tulee näkyviin: yleinen väite koskee kolmatta lähestymistapaa nieltävänä nesteenä, ja juuri siitä ihmisillä saatua näyttöä on vähiten.

Tutkimusnäyttö kiputilan ja antoreitin mukaan

Tämä taulukko on artikkeli pienoiskoossa. Jokaisella rivillä kiputila, antoreitti ja hoitotoimenpide pidetään yhdessä, sillä niiden irrottaminen toisistaan johtaa kipuväitteiden liioitteluun.

Lue antoreittisarake ylhäältä alas ennen otsikoita. Jokainen myönteinen ihmisillä havaittu viite on paikallista tai toimenpiteeseen liittyvää käyttöä koskevalla rivillä. Systeemistä käyttöä koskevilla riveillä on yksi erittäin pieni pilottitutkimus ja joukko tyhjiä soluja.

Diskogeeninen selkäkipu: yksi huomattava tutkimustulos, yksi epäonnistunut toistotutkimus

Välilevynsisäisen käytön tutkimus alkoi vuoden 2007 kontrolloimattomasta pilottitutkimuksesta, jossa oli 24 potilasta. Heillä oli diskografialla varmistettu kipu, joka ei ollut reagoinut konservatiiviseen hoitoon. Yhden välilevynsisäisen 10 mg:n metyleenisinipistoksen jälkeen 21 potilasta 24:stä ilmoitti kivun hävinneen tai lievittyneen huomattavasti noin 18 kuukauden seurannassa. Ilman verrokkiryhmää tulos saattoi selittyä potilasvalinnalla, sairauden luonnollisella kululla tai samanaikaisesti annetulla lidokaiinilla. Siksi se antoi aiheen tutkia tehoa, ei vastausta tehokysymykseen.

Jatkotutkimus oli vuoden 2010 kaksoissokkoutettu lumekontrolloitu tutkimus, jossa 72 potilaalla verrattiin metyleenisinistä ja lidokaiinia keittosuolaliuokseen ja lidokaiiniin. Raportoidut erot 24 kuukauden kohdalla olivat valtavia: kipupisteiden keskimääräinen vähenemä oli 52.5 verrattuna 0.7 pisteeseen ja tyytyväisyys 91.6% verrattuna 14.3%:iin. Tutkimuksen yhteydessä julkaistu pääkirjoitus kysyi suoraan, oliko kyseessä parannuskeino selkäkipuun. Tämä osoittaa, miten poikkeukselliselta väite tuolloin näytti asiantuntijoista.

Poikkeukselliset väitteet edellyttävät tulosten toistamista, eikä toistotutkimus vahvistanut tulosta. Myöhempi monikeskuksinen IMBI-tutkimus testasi välilevynsisäistä metyleenisinistä useissa keskuksissa eikä vahvistanut Pengin tutkimuksen vaikutusta. Pienemmissä riippumattomissa kontrolloimattomissa kohorteissa raportoitiin yleensä pienempiä tai ajan myötä heikkeneviä vasteosuuksia. Rehellinen yhteenveto on ristiriitainen näyttö: yksi silmiinpistävä yhden keskuksen onnistuminen vastakkain epäonnistuneen monikeskuksisen toistotutkimuksen kanssa. Tämä ei vahvista hoidon tehoa eikä kerro mitään metyleenisinisen nielemisestä, jolloin aine ei koskaan päädy välilevyyn vastaavana pitoisuutena. Kroonisen kivun tutkimusnäyttöä käsittelevä katsauksemme tarkastelee tätä ristiriitaa muiden toimenpiteisiin perustuvien hoitojen rinnalla.

Injektio peräaukon ympärille: todellisia viitteitä, kapea soveltamisala

Ihonsisäisestä metyleenisinisestä hoitoresistentin peräaukon kutinan hoidossa on pisin potilassarjojen historia. Se alkaa vuodesta 1990 ja jatkuu 25, 30, 49 ja 103 potilaan kohortteihin. Vasteosuudet näyttävät suurilta: usein enemmistö oli oireeton yhden tai kahden injektion jälkeen. Kaikki sarjat ovat kuitenkin kontrolloimattomia. Kajoavaan toimenpiteeseen johtava kutina voi vaihdella, ja injektioihin itsessään liittyy odotusvaikutuksia. Siksi kontrolloimattomat oireiden lievittymisen osuudet eivät osoita tehoa.

Vahvempi vertaileva näyttö löytyy läheisestä aiheesta, leikkauksenjälkeisestä kivusta. Kahdessa satunnaistetussa tutkimuksessa, joissa metyleenisinistä annettiin ihonsisäisesti peräaukon ympärille peräpukamien poistoleikkauksen yhteydessä, havaittiin pienemmät kipupisteet ja vähemmän tarvittaessa otettavan kipulääkkeen käyttöä. Vaikutus näkyi päivinä 1–3 67 potilaan tutkimuksessa ja päivinä 1–7 97 potilaan tutkimuksessa. Tämä on todellista näyttöä kivunlievityksestä tietyn toimenpiteen, annoksen ja viikon yhteydessä. Se ei ole näyttöä kroonisen neuropatian hoidosta. Tarkasteltu mekanismi on hermojen herkkyyden paikallinen väheneminen haavassa, mitä nieltävä tippa ei voi saada aikaan samalla tavalla. Taustatieto siitä, miten metyleenisininen vaikuttaa hermoihin ja mitokondrioihin, selittää, miksi paikallinen kemiallinen vaikutus pysyy paikallisena.

Systeeminen käyttö neuropaattiseen kipuun: yksi erittäin pieni pilottitutkimus

Useimpia ostajia kiinnostavasta väitteestä, eli siitä, että systeeminen metyleenisininen lievittää neuropaattista kipua, koko kontrolloitu ihmisillä saatu tutkimusnäyttö näyttää koostuvan yhdestä vuoden 2015 pilottitutkimuksesta, jossa oli 10 potilasta. Potilailla oli eri syistä johtuvaa kroonista, hoitoresistenttiä neuropaattista kipua. Laskimonsisäinen metyleenisininen annoksella 2 mg/kg tuotti pienemmät kipupisteet kuin hyvin pieni verrokkiannos hoitopäivänä ja sitä seuraavana päivänä, mutta hyöty hävisi käytännössä muutamassa päivässä. Kolmella potilaalla mekaaninen allodynia väheni.

Kymmenen heterogeenistä potilasta ja kahden päivän kivunlievitys antavat perusteen jatkotutkimuksille, eivät hoidolle. Vain yhdellä osallistujalla oli postherpeettinen neuralgia, joten kyseessä ei myöskään ole postherpeettisen neuralgian tutkimus. Diabeettisen perifeerisen neuropatian, kolmoishermosäryn tai monimuotoisen alueellisen kipuoireyhtymän hoidosta ei tunnistettu kriteerit täyttävää ihmisillä tehtyä systeemisen metyleenisinisen tutkimusta. Hakukoneiden joskus esiin nostamissa postherpeettisen neuralgian paravertebraalisissa tutkimuksissa metyleenisininen yhdistettiin paikallispuudutteeseen selkärangan vieressä. Tämä kuuluu toimenpiteisiin perustuvaan lähestymistapaan, ei systeemiseen käyttöön.

Huuhteet, haavat ja nivelet: paikallista näyttöä, jota ei voi lainata muuhun käyttöön

Muut ihmisillä havaitut viitteet ovat kaikki paikallisia. Vuoden 2022 satunnaistetussa vaiheen 2 tutkimuksessa havaittiin, että metyleenisininen suuhuuhteena kolmella eri pitoisuudella vähensi syöpähoitojen aiheuttaman suun mukosiitin kipua enemmän kuin tavanomainen hoito päivään 2 mennessä. Huuhde peittää vaurioituneen limakalvon ja syljetään pois. Sen käyttäminen näyttönä nieltävien tippojen puolesta sekoittaa paikallisen altistuksen systeemiseen annosteluun.

Samoin leikkauskudoksen peittäminen laimealla metyleenisinisellä lannerangan välilevyn poistoleikkauksen aikana pienensi selkäkivun pisteitä 115 potilaan kolmoissokkotutkimuksessa. Fasettinivelinjektiota koskevassa tutkimuksessa puolestaan raportoitiin pienemmät kipu- ja toimintakyvyn haittapisteet 3 ja 6 kuukauden kohdalla. Jokainen tulos on sidoksissa aineen antopaikkaan. Yksikään niistä ei siirry suun kautta otettavaan tuotteeseen.

Mitä eläinkokeet osoittavat ja missä mekanismi vaikuttaa kahteen suuntaan

Rottien neuropaattisen kivun mallit tarjoavat useimmin siteeratun mekanistisen perustan vaikutuksen uskottavuudelle. Varhaisessa vuoden 1992 kokeessa intratekaalinen metyleenisininen esti iskiashermon ligatuuran jälkeen kehittyneen lämpöhyperalgesian noin 4 tunniksi. Tämä sopii yhteen selkäytimen typpioksidi–cGMP-reitin osallisuuden kanssa. Myöhemmässä kroonisen puristusvamman tutkimuksessa metyleenisininen vähensi nosiseptiota yksinään ja pystyi estämään sildenafiilin pahentamaa hyperalgesiaa, mikä viittasi jälleen typpioksidisignaloinnin merkitykseen. Vuoden 2021 tutkimus lisäsi toisen mekanismin: hermoimpulssien muodostumisen suoran vaimentamisen, joka muistutti natriumkanavavaikutuksia ja kesti tutkitussa valmisteessa pidempään kuin lidokaiinin vaikutus.

Yksi vivahde on syytä säilyttää, sillä myyjät jättävät sen mainitsematta. Prekliininen typpioksidikirjallisuus ei yksiselitteisesti osoita, että metyleenisininen tarkoittaisi kivunlievitystä. Joissakin koeasetelmissa typpioksidisignalointi itsessään välittää kivunlievitystä, ja metyleenisininen estää tämän lievityksen. Kokeellisessa diabeettisessa neuropatiassa metyleenisininen esti sildenafiiliin liittyvän antinosiseption ja lisäsi yksinään hyperalgesiaa. Mekanismien vaikutukset riippuvat mallista ja signalointireitistä. Tämä on jälleen yksi syy siihen, ettei eläinkokeiden tuloksia voi tulkita annosteluohjeiksi.

Mitä ei ole tutkittu ja missä turvallisuuden raja kulkee

Nieltävän, suun kautta otettavan metyleenisinisen käytöstä kroonisen neuropaattisen kivun, diabeettisen neuropatian, kolmoishermosäryn, monimuotoisen alueellisen kipuoireyhtymän tai postherpeettisen neuralgian hoidossa ei tunnistettu satunnaistettua tutkimusta tai uskottavaa kliinistä potilassarjaa. Ainoa suora systeemisen käytön tutkimus neuropaattisessa kivussa on 10 potilaan laskimonsisäinen pilottitutkimus, jossa havaittu vaikutus kesti 1–2 päivää. Välilevynsisäisen, ihonsisäisen, nivelen sisäisen tai paravertebraalisen käytön ja suuhuuhteiden tuloksia ei voi farmakologisesti yleistää vähittäismyyntitippoihin. Niiden pitoisuus kohteessa eroaa kertaluokittain, eikä niitä anneta kohteeseen toimenpiteellä.

Antoreittien sekoittamiseen liittyy myös turvallisuusvaroitus. Selkärangan eri tilat eivät ole keskenään vaihtokelpoisia: välilevynsisäinen, paravertebraalinen, epiduraalinen ja intratekaalinen altistus eroavat toisistaan farmakologisesti ja toksikologisesti. Intratekaalisen metyleenisinialtistuksen jälkeinen vakava neurotoksisuus johti nimenomaiseen vaaravaroitukseen. Lisäksi metyleenisinisellä on yhteisvaikutuksia serotonergisten lääkkeiden kanssa, ja sen käyttö on vasta-aiheista G6PD-puutoksessa. Siksi jokaisen sen käyttöä harkitsevan kipupotilaan on ensin tutustuttava haittavaikutusten ja vasta-aiheiden katsaukseen ja keskusteltava lääkärin kanssa käyttäen apuna näitä metyleenisinistä koskevia kysymyksiä.

Miten tätä tutkimusnäyttöä kannattaa käyttää

Jokaisen metyleenisinisen käyttöä kipuun arvioivan tulisi esittää kolme kysymystä kustakin lähdeviitteestä. Mikä täsmällinen kiputila, sillä peräpukamien poistoleikkauksesta toipuminen ei ole diabeettista neuropatiaa. Mikä täsmällinen antoreitti, sillä välilevyyn tai ihon sisään antaminen ei ole sama asia kuin nieltävä annos. Ja mikä tulosmuuttuja millä aikavälillä, sillä muutaman päivän toimenpiteeseen liittyvä kivunlievitys ei ole kuukausien neuropatian hallintaa.

Nykyisen tutkimusnäytön perusteella ihmisillä havaitut viitteet metyleenisinisen kipua lievittävästä vaikutuksesta rajoittuvat paikalliseen tai toimenpiteisiin liittyvään antamiseen, ja teho vaihtelee käyttöaiheittain. Systeemistä käyttöä koskeva näyttö rajoittuu yhteen hyvin pieneen laskimonsisäiseen pilottitutkimukseen. Mikään kliininen näyttö ei tue suun kautta otettavan vähittäismyynnissä olevan metyleenisinisen käyttöä neuropaattiseen tai krooniseen kipuun.