Metyleenisininen MCAS:n ja histamiini-intoleranssin hoidossa: mitä tutkimusnäyttö osoittaa

Metyleenisininen ei ole vakiintunut hoito syöttösolujen aktivaatio-oireyhtymään (MCAS) tai histamiini-intoleranssiin. Tätä artikkelia varten löydetyssä kirjallisuudessa ei ollut kontrolloituja potilastutkimuksia, jotka osoittaisivat pitkäkestoista hyötyä kummassakaan tilassa. Saatavilla oleviin havaintoihin kuuluu laboratoriokokeita ja perioperatiivinen tapausselostus, jotka vastaavat rajatumpiin kysymyksiin.

Erottelu on tärkeä, sillä ”vähentää tulehdusta”, ”vakauttaa syöttösoluja” ja ”poistaa histamiinia” kuvaavat eri vaikutuksia. Yhtä koskevaa näyttöä ei voi suoraan soveltaa muihin.

Kolme käsitettä, jotka on pidettävä erillään

MCAS tarkoittaa toistuvia, koko elimistöön vaikuttavia kohtauksia, joissa syöttösoluista vapautuu välittäjäaineita. Histamiini on yksi välittäjäaine, mutta syöttösolut tuottavat myös muita viestiaineita. American Academy of Allergy, Asthma & Immunology kuvaa MCAS:n arviointia kokonaisuutena, johon kuuluvat tyypilliset kohtaukset, asiaankuuluvien välittäjäaineiden lisääntyminen oireiden aikana lähtötasoon verrattuna sekä vaste näihin välittäjäaineisiin kohdistuvaan hoitoon. Pelkkä oireiden yhdistelmä ei riitä diagnoosiin.

Välitön IgE-välitteinen allergia on immuunivaste tiettyyn allergeeniin. Allergeenin sitoutuminen syöttösolujen pinnalla olevaan IgE:hen voi käynnistää välittäjäaineiden vapautumisen. Tässä tutussa allergiamekanismissa voi olla mukana syöttösoluja ilman, että jokaisella allergisella ihmisellä olisi idiopaattinen MCAS. ”Allergia” kattaa myös muita mekanismeja kuin tämän välittömän reaktioreitin.

Histamiini-intoleranssilla tarkoitetaan tavallisesti epäiltyjä haittavaikutuksia ruoan sisältämästä histamiinista. Se ei ole sama asia kuin ruoka-allergia tai MCAS. Vuoden 2021 usean asiantuntijajärjestön suositus ravinnon histamiinista kuvaa saannin ja toistettavien oireiden välisen yhteyden näyttöä rajalliseksi ja ristiriitaiseksi sekä varoittaa, ettei seerumin diamiinioksidaasin mittauksilla voida vahvistaa diagnoosia. Termi ilmaisee oireille ehdotetun selityksen; ruokaan liittyvä reaktio ei yksin osoita puutteellista histamiinin hajoamista.

Mitä syöttösolukokeissa todella mitattiin

Suorat kokeelliset havainnot eivät tue yksinkertaista käsitystä siitä, että metyleenisininen estäisi luotettavasti välittäjäaineiden vapautumista syöttösoluista.

Kimuran ja kollegoiden vuonna 1999 tekemässä rotan mikroverenkiertoa koskevassa tutkimuksessa tutkijat tarkastelivat pienten suoliliepeen laskimoiden vieressä olevia syöttösoluja intravitaalisen mikroskopian avulla. Metyleenisinisen paikallinen annostelu superfusoimalla pitoisuudella 50 micromolar aiheutti degranulaatiota. Myös valkosolujen kiinnittyminen verisuonen sisäpintaan lisääntyi ja niiden vieriminen hidastui. Esikäsittely ketotifeenilla esti degranulaatiovasteen. Kyseessä oli eläinkoemalli, jossa tutkittiin typpioksidiin liittyvää signalointia, ei MCAS-potilaiden suun kautta annettava hoito.

Vuoden 2001 tutkimuksessa ihmisen basofiileista ja rotan vatsakalvon syöttösoluista mitattiin histamiinin vapautumista suoraan. Metyleenisininen ei muuttanut histamiinin vapautumista ihmisen basofiileista perustilassa eikä immunologisen stimulaation jälkeen tutkituissa olosuhteissa. Basofiilit ovat sukua syöttösoluille, mutta ne eivät ole sama asia kuin kudosten syöttösolut.

Toisessa rotan RBL-2H3-solulinjalla tehdyssä kokeessa metyleenisinisellä ei havaittu vaikutusta histamiinin vapautumiseen perustilassa eikä L-arginiinin vaikutuksesta. Solulinja, eristetyt solut ja elävässä mikroverisuonikoemallissa olevat syöttösolut eroavat toisistaan niitä ympäröivien signaalien ja kokeellisten altistusten osalta. Näissä malleissa havaittu vaikutuksen puuttuminen tai degranulaatio ei kumpikaan ennusta kaikkia ihmisen vasteita. Yhdessä ne tekevät yleisluonteisesta ”syöttösoluja vakauttava aine” -väitteestä vaikeasti perusteltavan.

Yleiset tulehdusmittaukset ovat vielä kauempana kliinisestä kysymyksestä. Sytokiinin tai signalointiproteiinin muutos ei osoittaisi syöttösolujen degranulaation vähentyneen, ellei sitä olisi mitattu. Vaikka välittäjäaineiden vapautumisen väheneminen osoitettaisiin, tarvittaisiin silti potilastutkimuksia sen osoittamiseksi, että kohtaukset vähenevät tai arjen toimintakyky paranee. Tulehdussignaalien ja terveystulosten välinen ero pätee myös tässä.

Sairaalassa kuvattu tapaus vastaa eri kysymykseen

Vuoden 2017 tapausselostus keuhkovaltimoembolektomiasta kuvaa potilasta, jolla oli mahdollinen syöttösoluhäiriö ja jolle kehittyi leikkauksenjälkeinen verisuonten laajenemisesta johtuva sokki. Potilas sai H1- ja H2-antagonisteja, steroideja ja metyleenisinistä, minkä yhteydessä verenkierron tila parani.

Kyseessä on kliininen havainto, mutta tuloksena oli verenkierron palautuminen monimutkaisessa kirurgisessa tilanteessa. Hoitoja annettiin useita, vertailuryhmää ei ollut ja diagnoosi oli epävarma. Selostus ei voi erottaa metyleenisinisen osuutta, osoittaa sen pysäyttäneen välittäjäaineiden vapautumisen tai vahvistaa, että toistuva käyttö helpottaisi kroonisia ruokaan liittyviä reaktioita. Kohtauksen aiheuttamien verenpainevaikutusten lievittäminen ja kohtauksen ehkäiseminen ovat eri hoitotavoitteita.

Tilojen ja päätetapahtumien vertailu

Tämän vertailun avulla voit hahmottaa, mitä ehdotetun hyödyn osoittaminen todella edellyttäisi. Alla olevat näyttövaatimukset ovat kirjoittajan yhteenveto edellä kuvatuista diagnostisista ja kokeellisista eroista, eivät validoitu diagnostinen työkalu.

Histamiinin hajoaminen ei ole MAO:n estämistä

Histamiinilla on kaksi pääasiallista aineenvaihduntareittiä, joissa toimivat diamiinioksidaasi (DAO) ja histamiini-N-metyylitransferaasi (HNMT). Nämä ovat eri entsyymejä kuin monoamiinioksidaasi A (MAO-A). Kansikuva erottaa välittäjäaineiden vapautumisen näistä hajoamisreiteistä; sen entsyymimerkinnät osoittavat reittejä, eivät histamiinista syntyviä tuotteita.

Ramsay ja kollegat osoittivat metyleenisinisen estävän MAO-A:ta, mikä on serotoniinitoksisuuden kannalta merkityksellinen havainto. MAO-A:n estäminen ei osoita DAO:n tai HNMT:n aktiivisuuden lisääntyvän eikä histamiinin poistumisen nopeutuvan. Entsyymien samankaltaiset nimet eivät osoita yhteistä hoitovaikutusta.

Tutkimuksissa on myös helposti huomaamatta jäävä ero. Vuoden 2020 DAO-määritystä koskevassa tutkimuksessa, johon osallistui 22 potilasta ja 22 verrokkia, metyleenisinistä syntyi värillisenä tuotteena laboratorioreaktiossa, jolla arvioitiin entsyymin aktiivisuutta. Osallistujia ei hoidettu metyleenisinisellä. Molempien termien löytyminen samasta artikkelista ei siis välttämättä tarkoita, että kyse olisi hoitotutkimuksesta.

Miksi oireiden muutokset eivät voi vahvistaa mekanismia

Kysymyksen herättäneessä keskustelupalstaketjussa kerrotaan ruoansulatuksen paranemisesta ja virtsaamispakon vähenemisestä metyleenisinisen käytön jälkeen. Nämä kertomukset kuvaavat koettuja muutoksia. Ne eivät mittaa histamiinipitoisuutta, vahvista MCAS-diagnoosia tai osoita, että virtsarakon kudos olisi muuttunut histamiinille vastustuskykyiseksi.

Oireet voivat vaihdella samalla, kun ruokavalio, kofeiinin käyttö, nesteytys, lääkitys ja muut altistukset muuttuvat. Havainto voi olla oikea, vaikka sille ehdotettu selitys ei olisi. Virtsaamispakko tarvitsee myös oman arvionsa: virtsarakon oireet ja vahvistettu virtsatieinfektio ovat eri löydöksiä. Pelkkä oireiden lievittyminen ei osoita syyksi infektiota eikä syöttösolujen toimintaa.

Yliherkkyys on edelleen huomioitava

Metyleenisininen voi itse aiheuttaa yliherkkyyttä. Laskimoon annettavan PROVAYBLUE-valmisteen lääkemääräysinformaatiossa kuvataan anafylaksiaa, ja käyttö on vasta-aiheista, jos metyleenisinisen ryhmään kuuluva valmiste on aiemmin aiheuttanut vaikean yliherkkyysreaktion. Siinä varoitetaan myös serotoniinioireyhtymästä yhteisvaikutuksia aiheuttavien lääkkeiden kanssa ja todetaan käytön olevan vasta-aiheista G6PD-puutoksessa. Nämä valmistetiedot vahvistavat tärkeitä vaaroja, mutta ne eivät määritä kaikkien riskien suuruutta tutkimattoman, suun kautta käytettävän valmisteen kohdalla.

Tutkimusnäyttö ei oikeuta korvaamaan määrättyjä antihistamiineja tai muuta vakiintunutta hoitoa metyleenisinisellä. Hengitysvaikeus, kurkun turpoaminen tai lyyhistyminen vaatii kiireellistä lääketieteellistä apua, ei kokeilua väriaineella. Kun valmistaudut keskusteluun terveydenhuollon ammattilaisen kanssa, ota mukaan täsmällinen väite, valmiste, nykyinen lääkitys ja oirehistoria sekä hyödynnä näitä metyleenisinistä koskevia kysymyksiä. Käytännön kysymys on, mihin diagnoosiin ja hoitotulokseen ehdotetulla hoidolla pyritään vaikuttamaan ja onko juuri tästä käytöstä tutkimusnäyttöä.