Metyleenisininen ja kaksisuuntainen mielialahäiriö: kliinisen tutkimuksen katsaus

Lyhyesti

Metyleenisinistä on tutkittu kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä kauemmin kuin useimmat tietävät. Tutkimukset alkoivat 1970-luvulla, kun tutkijat etsivät litiumille vaihtoehtoja ja lisähoitoja. Tutkimusnäyttöä on kokonaisuudessaan vähän: yksi avoin tapaussarja, kaksi historiallista kontrolloitua tutkimusta ja yksi nykyaikainen satunnaistettu vaihtovuorotutkimus. Niiden yhtenäinen havainto on masennus- ja jäännösoireiden lievittyminen, kun metyleenisininen lisättiin olemassa olevaan hoitoon. Yksikään tutkimus ei osoittanut maniaa lievittävää vaikutusta, eikä yksikään tuottanut selvää merkkiä mielialan kääntymisestä maniaksi. Otokset olivat kuitenkin aivan liian pieniä, jotta kääntymisriskiä koskeva kysymys olisi voitu ratkaista. Tätä yhdistettä arvioivan tulisi pitää näitä lisähoitotutkimuksina, ei näyttönä yksinään käytettävästä hoidosta, ja punnita yhteisvaikutuksia koskevat varoitukset ennen käytännön johtopäätösten tekemistä.

Miksi kaksisuuntainen mielialahäiriö herätti kiinnostusta varhain

Perusteluna ei koskaan ollut se, että metyleenisininen olisi vaikuttanut tavanomaiselta mielialantasaajalta. Rakenteeltaan se muistuttaa fenotiatsiineja, ja varhaiset tutkijat olettivat sen voivan pelkistää plasman vanadaatin vähemmän aktiiviseen muotoon ja siten muuttaa mielialan vaihteluihin yhdistetyn natrium-kalium-ATPaasin toimintaa. Alustavana kokeena Naylor ja kollegat hoitivat kahta potilasta, joiden mieliala vaihteli jatkuvasti, ja havaitsivat tasapainoisen mielialan jaksojen pitenevän. Tämä havainto motivoi myöhempiä tutkimuksia. Howlandin historiallinen katsaus metyleenisiniseen psykiatriassa asettaa tämän työn asiayhteyteensä ja seuraa yhdisteen kehitystä fenotiatsiinien lähtöaineesta kokeelliseksi psyykenlääkkeeksi.

Myöhemmät mekanismitutkimukset muuttivat perustelujen painopisteen mitokondrioiden toimintaan ja hapetus-pelkistystasapainoon. Mitokondrioiden toimintahäiriöitä on yhdistetty kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön perhetutkimusten, kuolemanjälkeisten geenien ilmentymistä koskevien havaintojen ja eläinmallien perusteella. Yksi tällainen malli on POLG1-mutanttihiiri, jonka kaksisuuntaista mielialahäiriötä muistuttava fenotyyppi reagoi osittain litiumiin. Aldan vuoden 2019 katsaus metyleenisiniseen neuropsykiatrisissa häiriöissä esittää, että yhdisteen kyky siirtää elektroneja elektroninsiirtoketjun tukkeutuneiden kohtien ohi ja vähentää näin reaktiivisten happiyhdisteiden vuotoa tekee siitä hyödyllisen tutkimuskohteen mitokondrioiden toiminnan muokkaajana. Erillinen katsaus metyleenisiniseen mahdollisena masennuslääkkeenä täydentää mekanistista kuvaa MAO-A:n estolla, typpioksidisyntaasin ja guanylaattisyklaasin estolla sekä tulehdusta vähentävillä vaikutuksilla. Mekanismit ovat kuitenkin hypoteeseja. Kliininen kysymys on, mitä tutkimuksissa mitattiin ja millaisissa olosuhteissa.

Tutkimukset yksi kerrallaan

Narsapurin ja Naylorin tapaussarja: hoitoresistentit potilaat, avoin hoito

Ensimmäinen raportti oli kontrolloimaton tapaussarja, jossa 24 kroonisesti tai vaikeasti sairasta potilasta sai metyleenisinistä lisähoitona 200 tai 300 mg päivässä. Hoitojaksot kestivät päivistä yli vuoteen. Yhdeksällätoista oli kaksisuuntainen eli maanis-depressiivinen mielialahäiriö, ja näistä 19 potilaasta 14:n tilan arvioitiin selvästi parantuneen. Hoitovasteen osuus oli siis 74 prosenttia. Kolme potilasta, joiden kaksisuuntaisen mielialahäiriön diagnoosia pidettiin epävarmana, eivät saaneet hoitovastetta.

Tätä tulee pitää hypoteesien lähtökohtana, ei tehon osoittavana aineistona. Tutkimuksessa ei ollut satunnaistamista, sokkoutusta eikä standardoitua asteikkoa, ja taustalääkitykset raportoitiin puutteellisesti. Hoitoresistenttien potilaiden avoimesta tapaussarjasta saatu 74 prosentin luku heijastaa havainnoijan arviota ja potilasvalintaa yhtä lailla kuin farmakologiaa.

Naylor ym. 1986: kaksivuotinen vaihtovuorotutkimus ehkäisevästä lisähoidosta litiumin rinnalla

Tämä oli varhaisista tutkimuksista kunnianhimoisin: kaksivuotinen, kaksoissokkoutettu ja satunnaistettu vaihtovuorotutkimus, johon osallistui 31 kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavaa potilasta. Kunkin osallistujan oli määrä saada 300 mg päivässä yhden vuoden ajan ja 15 mg päivässä toisen vuoden ajan satunnaisessa järjestyksessä. Vertailuannoksena käytettiin 15 mg:n annosta pitkälti siksi, että virtsan värjäytyminen teki aidosti inaktiivisella lumelääkkeellä sokkouttamisen mahdottomaksi. Olennaista on, että jokainen osallistuja jatkoi litiumin käyttöä koko tutkimuksen ajan, joten kyse oli alusta lähtien ehkäisevästä lisähoidosta.

Tutkimuksen molemmat vuodet suoritti loppuun 17 potilasta 31:stä. Loppuun asti osallistuneilla masennusoireet olivat merkitsevästi lievempiä 300 mg:n vuoden aikana kuin 15 mg:n vuoden aikana, kun taas maniaoireiden vaikeusaste ei eronnut annosten välillä. Sairaalahoitoon joutumista raportoitiin vähemmän tutkimuksen aikana kuin sitä ennen, mutta Aldan myöhemmän katsauksen mukaan tämä koski myös 15 mg:n hoitojaksoja, mikä vaikeuttaa tulkintaa. Tutkijat itse nostivat esiin heikkoudet: pienen otoksen, 45 prosentin keskeyttämisosuuden, yksinkertaiset arviointiasteikot, epävarman sokkoutuksen ja epävarmuuden siitä, oliko 15 mg farmakologisesti inaktiivinen annos. Viimeinen huoli osoittautui kaukonäköiseksi, kuten jäljempänä kuvataan.

Naylorin pieniannoksinen masennustutkimus: miksi ”lumelääke” saattoi olla aktiivinen

Myöhemmässä kolmen viikon kaksoissokkoutetussa vertailussa testattiin 15 mg:n päiväannosta inaktiivista lumelääkettä vastaan 35 vaikeaa masennusta sairastavalla potilaalla. Metyleenisininen osoittautui merkitsevästi paremmaksi. Tämä oli pääosin yksisuuntaista masennusta sairastavien kohortti, ei kaksisuuntaisen mielialahäiriön tutkimus, joten se kuuluu yleiseen masennusta koskevaan tutkimusnäyttöön eikä kaksisuuntaista mielialahäiriötä koskevaan näyttöön. Sen merkitys kaksisuuntaisesta mielialahäiriöstä kiinnostuneille lukijoille on menetelmällinen: molemmissa vaihtovuorotutkimuksissa vertailuna käytetty 15 mg:n annos oli itsessään osoittautunut inaktiivista lumelääkettä paremmaksi. Siksi 15 mg:n annokseen verrattu hoitoero todennäköisesti aliarvioi koko eron verrattuna siihen, ettei hoitoa annettaisi lainkaan. Samalla tämä tarkoittaa, ettei kummassakaan historiallisessa tutkimuksessa ollut aitoa lumelääkeryhmää.

Alda ym. 2017: nykyaikainen lisähoidon vaihtovuorotutkimus

Tähän mennessä menetelmällisesti vahvimmassa tutkimuksessa satunnaistettiin 37 aikuista, joilla oli tyypin I tai II kaksisuuntainen mielialahäiriö ja jäännösoireita, saamaan metyleenisinistä 195 mg päivässä tai 15 mg päivässä. Kumpikin hoitojakso kesti vaihtovuoroasetelmassa 13 viikkoa. Kyse oli nimenomaisesti lisähoidosta: kaikkien osallistujien lamotrigiinilääkitys oli ollut vakaa vähintään kolme kuukautta, ja sitä jatkettiin. Litium, divalproeksi, psykoosilääkkeet ja masennuslääkkeet sallittiin vakaina annoksina. Tutkimus on indeksoitu tunnisteella PubMed 27284082. Lähtötilanteen oireet olivat lieviä tai kohtalaisia: Hamiltonin masennusasteikon keskiarvo oli noin 7.6 ja Montgomery–Åsbergin asteikon noin 12.7.

Tulokset suosivat 195 mg:n annosta masennuksen ja ahdistuneisuuden mittareilla. Tutkimuksen loppuun suorittaneilla vaikutuskoot olivat noin 0.71 Hamiltonin masennusasteikolla, 0.80 Montgomery–Åsbergin asteikolla ja 0.79 Hamiltonin ahdistuneisuusasteikolla. Kaikki olivat tilastollisesti merkitseviä. Kaikkien 37 potilaan analyysi, jossa viimeinen havainto siirrettiin puuttuvien myöhempien havaintojen tilalle, tuotti samankaltaiset merkitsevät tulokset. Maniapisteet pysyivät matalina ja vakaina ilman hoidon vaikutusta, eikä kognitiivinen testistö osoittanut merkitsevää hyötyä kielellisen muistin, toiminnanohjauksen tai tarkkaavuuden mittareilla. Kymmenen osallistujaa keskeytti. Syitä olivat muun muassa kaksisuuntaisen mielialahäiriön oireiden paheneminen, ahdistuneisuus, nesteen kertyminen ja suostumuksen peruminen. Haittavaikutukset olivat pääasiassa ohimenevää kirvelyä virtsatessa, ruoansulatuskanavan vaivoja ja päänsärkyä.

Kliinisten tutkimusten taulukko: mitä todella testattiin

Tutkimus	Asetelma ja n	Metyleenisinisen annos	Samanaikainen hoito	Päätetapahtumat	Keskeinen tulos	Rajoitukset
Narsapur ja Naylor, avoin tapaussarja	Kontrolloimaton tapaussarja, yhteensä 24 (19 kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavaa)	200–300 mg päivässä, 3 päivästä 19 kuukauteen	Hoitoresistentit potilaat; taustalääkitykset raportoitu puutteellisesti	Hoitavan lääkärin arvio paranemisesta	14 potilaan 19:stä kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavasta arvioitiin parantuneen	Ei kontrolliryhmää eikä sokkoutusta, subjektiivinen päätetapahtuma, vaihteleva altistus
Naylor ym. 1986	2 vuoden kaksoissokkoutettu vaihtovuorotutkimus, 31 aloitti, 17 suoritti loppuun	300 mg vs 15 mg, kumpaakin yhden vuoden ajan	Kaikki osallistujat jatkoivat litiumia	Masennus- ja maniaoireiden arviot, sairaalahoitoon joutuminen	Lievempi masennus 300 mg:n annoksella; ei eroa maniassa	45 prosentin keskeyttämisosuus, yksinkertaiset asteikot, puutteellinen sokkoutus, 15 mg mahdollisesti aktiivinen
Naylorin pieniannoksinen tutkimus	3 viikon kaksoissokkoutettu satunnaistettu kontrolloitu tutkimus inaktiivista lumelääkettä vastaan, n=35, vaikea masennus	15 mg päivässä	Taustalääkitystä ei raportoitu riittävästi	Masennuksen vaikeusaste	15 mg lumelääkettä parempi	Ei kaksisuuntaisen mielialahäiriön kohortti; indeksoidussa tiivistelmässä ei numeerista vaikutuskokoa
Alda ym. 2017	13 viikon kaksoissokkoutettu vaihtovuorotutkimus, 37 satunnaistettiin, 27 suoritti loppuun	195 mg vs 15 mg	Kaikilla lamotrigiini; litium, divalproeksi, psykoosilääkkeet ja masennuslääkkeet sallittiin, jos annos oli vakaa	MADRS, HAM-D, HAM-A, YMRS, CGI-BP, kognitio	Masennuksen ja ahdistuneisuuden merkitsevä lievittyminen 195 mg:n annoksella; ei vaikutusta maniaan tai kognitioon	Pieni otos, jäännösoireet (ei akuutteja oireita), monilääkitys, edellisen hoitojakson vaikutusten siirtyminen seuraavaan, 15 mg mahdollisesti aktiivinen
Naylorin maniatutkimus	Kaksoissokkoutettu maniatutkimus, n=18	Yksityiskohtia ei voida varmistaa indeksoidusta raportista	Ei selvitettävissä saatavilla olevasta raportista	Maniaoireet	Maniaa lievittävää hyötyä ei osoitettu	Kaksisivuinen raportti, ei indeksoitua tiivistelmää, annosta ja asteikkoa ei voida varmistaa

Tulosten suunnan rehellinen tulkinta

Kolme havaintoa kestää rajoitusten tarkastelun. Ensinnäkin vaikutuksen suunta on yhtenäinen: masennus- ja jäännösoireet lievittyivät suuremmalla annoksella molemmissa kontrolloiduissa kaksisuuntaisen mielialahäiriön tutkimuksissa, ja nykyaikaisessa tutkimuksessa vaikutuskoot olivat kohtalaisia. Toiseksi mikään tässä tutkimuskirjallisuudessa ei tue väitettä maniaa lievittävästä vaikutuksesta. Nimenomaan maniaa tutkineen tutkimuksen tulos oli negatiivinen, eivätkä vaihtovuorotutkimukset osoittaneet eroa maniassa. Tämä tarkoittaa, ettei maniaa lievittävää tehoa osoitettu, ei sitä, että mielialan tasaamisesta molemmissa ääripäissä olisi näyttöä. Kolmanneksi hoidon aikana ilmenevästä maniasta ei havaittu merkkiä, mutta tällä toteamuksella on vähän painoarvoa. Lähtötilanteen maniapisteet olivat lähellä nollaa, ja altistuneet otokset koostuivat vain kymmenistä henkilöistä, joten nämä tutkimukset eivät olisi voineet havaita kliinisesti merkittävää riskiä mielialan kääntymisestä maniaksi. Oikea muotoilu on, ettei merkkiä kääntymisestä havaittu, ei se, että kääntymisriski olisi suljettu pois.

Kahta menetelmällistä ongelmaa on syytä korostaa, koska ne koskevat koko tutkimusnäyttöä. Sokkoutus oli lähtökohtaisesti puutteellinen jokaisessa vaihtovuorotutkimuksessa, sillä metyleenisininen värjää virtsan. Pieniannoksinen vertailuhoito valittiin nimenomaan jäljittelemään tätä vaikutusta, vaikka sen oletettiin olevan inaktiivinen. Oletus ei kuitenkaan pitänyt: pieni annos oli masennuksessa inaktiivista lumelääkettä parempi. Keskeiset vertailut olivat siis kahden mahdollisesti aktiivisen hoidon annosvertailuja eivätkä lääkkeen ja lumelääkkeen vertailuja. Tällä tavoin mitattuja vaikutuskokoja on vaikea tulkita, eikä niitä voida yhdistää tavanomaisten lumekontrolloitujen masennuslääketutkimusten tuloksiin.

Tässä on tärkeää pitää tarkastelun rajaus selkeänä. Nämä ovat kaksisuuntaisen mielialahäiriön tutkimuksia, joissa käytetään kyseiseen häiriöön liittyviä päätetapahtumia, eikä niitä pidä sekoittaa muista potilasryhmistä saatuun näyttöön. Läheisistä tutkimusalueista kiinnostuneiden lukijoiden kannattaa tarkastella ahdistuneisuutta koskevia havaintoja, kognitiotutkimusta sekä turvallisuus- ja yhteisvaikutusprofiilia erikseen, sillä kuhunkin liittyy erilaisia tutkimusasetelmia ja riskinäkökohtia.

Turvallisuus kaksisuuntaisen mielialahäiriön monilääkityksessä

Kaksi varoitusta koskee suoraan kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavia potilaita, joille määrätään yleisesti serotonergisiä lääkkeitä. Metyleenisininen ja sen aineenvaihduntatuote Azure B ovat voimakkaita palautuvia MAO-A:n estäjiä, ja samanaikainen käyttö SSRI- tai SNRI-lääkkeiden tai muiden serotonergisten lääkkeiden kanssa voi laukaista serotoniinioireyhtymän. Lähes kaikki julkaistut myrkytystapaukset liittyivät laskimonsisäiseen metyleenisiniseen. Nykyaikaisessa kaksisuuntaisen mielialahäiriön tutkimuksessa masennuslääkkeiden käyttö sallittiin 20 osallistujalla 37:stä ilman serotonergistä haittatapahtumaa, mutta tämä vähäinen kokemus ei kumoa yhteisvaikutusvaroitusta. Laskimonsisäisen valmisteen nykyisissä tuotetiedoissa on tästä kehystetty varoitus. Lisäksi glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puutos on vasta-aihe, koska metyleenisininen voi laukaista hemolyysin, ja nykyaikaisessa tutkimuksessa tällaiset potilaat suljettiin pois. Näiden aineiden yhdistäminen edellyttää lääkärin valvontaa: kyse on farmakologiasta, johon liittyy todellisia vaaratilanteita, ei harmittomasta ravintolisän yhteisvaikutuksesta.

Mitä tästä voidaan päätellä

Metyleenisinistä kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä koskeva tutkimuskirjallisuus on pieni, vanha ja viitteellinen kokonaisuus, jota täydentää yksi varteenotettava nykyaikainen pilottitutkimus. Rehellinen yhteenveto on tämä: lisähoitona käytetty metyleenisininen noin 195–300 mg:n päiväannoksella lievitti toistuvasti masennus- ja jäännösoireita pienissä otoksissa, osoitti yhdessä tutkimuksessa viitteitä ahdistuneisuuden lievittymisestä, ei osoittanut kognitiivista hyötyä eikä maniaa lievittävää vaikutusta, eikä tuottanut sellaista merkkiä mielialan kääntymisestä maniaksi, jonka nämä otoskoot olisivat voineet havaita. Suurempia tutkimuksia, joissa olisi aito lumelääkekontrolli, akuuttia kaksisuuntaista masennusta sairastavia potilaita, ennalta määritetty seuranta mielialan kääntymiselle maniaksi ja riittävät sokkoutusmenetelmät, ei ole tehty. Ennen niitä metyleenisininen pysyy tässä yhteydessä kokeellisena lisähoitona: riittävän kiinnostavana lisätutkimuksiin, mutta näyttö on aivan liian niukkaa johtopäätösten tueksi.