Metileno urdinak minbizia eragiten al du? Toxikologia-ebidentzia

Metileno urdinak tumore-seinaleak eragin ditu epe luzeko animalia-esperimentuetan, eta emaitza positiboak eman ditu kalte genetikoa neurtzeko laborategiko hainbat probatan. Aurkikuntza horiek kontuan hartu behar dira. Ez dute zehazten esposizio jakin baten ondoren pertsona batek minbizia garatzeko duen probabilitatea.

2016an argitaratutako IARCren ebaluazioak metileno urdina 3. taldean sailkatu zuen; horrek esan nahi du gizakietan duen kartzinogenotasuna ezin zela sailkatu. Lantaldeak ez zuen gizakien minbiziari buruzko daturik, eta animalien ebidentzia mugatutzat jo zuen. 3. taldeak ez du esan nahi kalterik eragiten ez duela frogatuta dagoenik. Era berean, animalietan egindako aurkikuntza batek ez du esan nahi gizakien esposizio oro minbiziaren kausa frogatua denik.

Bereiz erantzun beharreko hiru galdera

Kartzinogenotasuna tumoreen garapenari dagokio. Epe luzeko animalia-azterketa batek esposizio definitu baten ondorengo tumore-ereduak hauteman ditzake. Genotoxikotasuna material genetikoaren kalteari edo harekin lotutako zelula-gertaerei dagokie. Mutazio-proba positibo batek alerta-seinale bat ematen du, baina ez du zuzenean zenbatzen zenbat minbizi-kasu gertatzen diren pertsonengan. Gizakientzako arriskua benetako esposizio-baldintzetan kaltea gertatzeko probabilitateari dagokio.

Galdera horiek neurketa desberdinak behar dituzte. Bakterio-mutanteak zenbatzea, saguen odol-zelulak aztertzea eta nekropsian tumoreak diagnostikatzea ez dira amaierako puntu trukagarriak. Era berean, substantzia batek minbizi-zelulak kaltetzen dituela erakusten duen tratamendu-esperimentu batek ez du zehazten esposizio errepikatuak ehun osasuntsuan tumoreak sor ditzakeen ala ez. Metileno urdina minbiziaren ikerketan gaiari buruzko aparteko atalak tratamenduari buruzko baieztapenak jorratzen ditu.

Azterketen konparazioa: benetako esposizio kronikoak

Esperimentu nagusian metileno urdinaren trihidratoa erabili zen, % 0.5eko metilzelulosa urtsuan emana ahozko zundaketa bidez, hau da, urdaileraino sartzen den hodi baten bidez egindako administrazio neurtua. Azterketa kronikoko dosi-talde bakoitzak espezie bakoitzeko 50 ar eta 50 eme zituen. Administrazioa astean bost egunez egin zen bi urtez, Auerbach eta lankideen azterketa-txostenaren arabera.

Taulak NTPren espezie bakoitzerako ondorioak bere horretan jasotzen ditu. Kopuruak probatutako materialaren miligramoak dira animalien gorputz-pisuaren kilogramo bakoitzeko dosia emandako egunetan, ez gizakientzako gomendioak. Zero dosiko animaliek garraiatzailea jaso zuten.

Eredua	Dosi-taldeak, mg/kg	Administrazio-bidea eta iraupena	NTPren ondorioa eta aurkikuntza esanguratsua
F344/N arrak	0, 5, 25, 50	Ahozko zundaketa; astean bost egun; bi urte	Zenbait ebidentzia: pankreako uharte-zelulen adenomak eta adenoma/kartzinoma konbinatuak handitu egin ziren.
F344/N emeak	0, 5, 25, 50	Ordutegi bera	Ez zen jarduera kartzinogenikoaren ebidentziarik aurkitu baldintza hauetan.
B6C3F1 sagu arrak	0, 2.5, 12.5, 25	Ahozko zundaketa; astean bost egun; bi urte	Zenbait ebidentzia: heste meharreko kartzinoma eta adenoma/kartzinoma konbinatuak handitu egin ziren. Linfoma gaiztoa ere erlazionatuta egon zitekeen.
B6C3F1 sagu emeak	0, 2.5, 12.5, 25	Ordutegi bera	Ebidentzia zalantzazkoa: linfoma gaiztoaren igoera txikiak.

“Zenbait ebidentzia” NTPren kategoria bat da, aurkikuntza esperimental positiboa adierazten duena, baina “ebidentzia argia” baino indar txikiagokoa. “Zalantzazkoa” terminoak ziurgabeko aurkikuntza bat deskribatzen du. Kategoria horiek ebidentziaren indarra adierazten dute, ez arrisku-portzentaje bat edo kartzinogeno baten potentziaren sailkapen bat.

Arratoi arren emaitza ez zen etengabe gorantz zihoan mailakatze bat izan. Pankreako uharteetako adenoma edo kartzinoma 4/50 kontroletan eta 9/50, 14/50 eta 8/50 animalietan agertu zen, dosiak gorantz joan ahala. Argitaratutako artikuluak esangura estatistikoa erdiko dosirako bakarrik jakinarazten du. Horrek ez du bateragarri egiten goranzko lerro zuzeneko azalpen sinple bat; baina ez du frogatzen dosi handiena babeslea zenik. Adenoma tumore onbera da; kartzinoma, berriz, gaiztoa. Amaierako puntu konbinatu bat ezin da deskribatu zenbatutako tumore guztiak minbizia balira bezala.

Zergatik diruditen laburpen desberdinak kontraesankorrak

PROVAYBLUEren egungo preskripzio-informazioak arratoi arren pankreako aurkikuntzak jasotzen ditu, baina ez du botikarekin lotutako aurkikuntza neoplasikorik deskribatzen saguetan. Ikerketa-artikuluak dio saguetako igoera neoplasikoak ez zirela estatistikoki esanguratsuak izan, nahiz eta joera positiboak aipatzen dituen. NTPk, hala ere, goian erakutsitako kategoriak esleitu zizkien saguei.

IARCren animalia-azterketen analisiak bereizketa estatistiko garrantzitsu bat argitzen du: sagu arren hesteetako aurkikuntzek dosiaren araberako joera esanguratsuak izan zituzten, baina dosia jaso zuten talde indibidualak ez ziren esanguratsuak kontrol-taldeekin binaka alderatzean. Dosi guztietan zeharreko eredu orokor bat probatzea ez da talde bakoitza bereiz probatzea bezalakoa. Irakurleek iturria eta haren formulazioa mantendu behar dituzte, aurkikuntza horiek guztiak “saguek minbizia garatu zuten” edo “saguen azterketa negatiboa izan zen” esaldietara murriztu beharrean. Haietako batek ere ez du gizakien minbizi-tasa neurturik ematen.

Azterketen konparazioa: kalte genetikoaren amaierako puntuak

NTP Technical Report 540 txosteneko toxikologia genetikoaren atalak bestelako esperimentu-multzo bat deskribatzen du. S9 gibeleko entzimak dituen laborategiko nahasketa bat da, aktibazio metabolikoa modelatzeko erabiltzen dena. Hura egoteak ez du zelula-proba bat gorputz osoko esposizio-azterketa bihurtzen.

Proba-sistema	Benetako esposizio-baldintzak	Neurtutako amaierako puntua eta emaitza
Bakterio-mutazioen probak, probatutako bigarren lotea	Salmonella: 0.25–150 µg/plaka; E. coli: 0.25–1,500 µg/plaka; arratoi-gibeleko S9-rekin eta gabe	Mutazioak handitu egin ziren probatutako anduietan.
Kultibatutako Txinako hamster-obulutegiko zelulak	Kromatida ahizpen trukearen probak 0.17–2.5 µg/mL barne hartu zituen S9 gabe, eta 5 µg/mL arte S9-rekin; kromosoma-aberraduren probak 4.7–22 µg/mL erabili zituen	Trukeen eta kromosoma-aberraduren emaitza positiboak.
Sagu arrak, esperimentu akutua	Peritoneo barneko injekzio bakarra: 25, 50 edo 150 mg/kg; laginak 48 ordutan	Ez zen eritrozito mikronukleatuen igoerarik egon hezur-muinean edo odolean.
Sagu arrak eta emeak, esperimentu errepikatua	Ahozko zundaketa: 25, 50, 100 edo 200 mg/kg; astean bost egun hiru hilabetez	Ez zen odol periferikoko eritrozito mikronukleatuen igoerarik egon.

Mikronukleoa gorputz nuklear gehigarri txiki bat da, zelula-zatiketan kromosomen haustura edo galera isla dezakeena. Odol-zelulen proba negatibo batek galdera zehatz horri erantzuten dio lagindutako zelula horietan. Ezin du baztertu DNAren edozein kalte mota organo guztietan. Alderantziz, kultibatutako zelulen proba positibo batek ez digu esaten pertsona baten ehunek zer kontzentrazio lortu zuten.

Preskripzio-informazioak ere eredu orokor hori jasotzen du: bakterioen eta kultibatutako zelulen proba positiboak, eta saguen mikronukleo-proba negatiboak. Metileno urdina soilik “genotoxikoa” edo “ez-genotoxikoa” dela esateak interpretaziorako garrantzitsua den informazioa baztertzen du.

Zer esan nahi duen horrek gizakien esposizio baterako

Azterketa horiek ez dute pertsonentzat baliozkotutako minbiziari dagokionez segurua den eguneroko atalaserik ematen. Arratoi baten dosia gorputz-pisuaren faktore batez zatitzeak ez lituzke konponduko xurgapenaren, metabolismoaren, administrazio-bidearen, esposizio-maiztasunaren edo bizitza osoko iraupenaren arteko aldeak. Bihurtutako kopuru bat emango luke, ez segurtasunaren froga bat.

Bi urteko zundaketa-esperimentu batek eta medikuaren gainbegiradapean egindako zain barneko tratamendu labur batek galdera desberdinak aztertzen dituzte. Bereizketa horrek zuzeneko estrapolazio numerikoa eragozten du; ez ditu animalien aurkikuntzak ezabatzen. Ebaluazio erabilgarri bat egiteko, zehazki hartu behar dira kontuan konposatua eta formulazioa, kopurua, administrazio-bidea, maiztasuna, iraupena eta erabileraren arrazoia. “Tanta batzuk” esateak ez du kontzentrazioa ezta neurtutako bolumena ere zehazten.

Metileno urdina arrazoi mediko batengatik eman bazen, tumoreei buruzko aurkikuntzek bakarrik ezin dute zehaztu tratamendu horren onurek arriskuak gainditu zituzten ala ez. Borondatezko erabilera errepikatua aztertzen ari bada, neurtu gabeko epe luzeko minbizi-arriskua ez litzateke zero dela deskribatu behar. Berehalakoagoak diren gaiak, botiken arteko interakzioak eta hemolisirako joera barne, albo-ondorioei eta kontraindikazioei buruzko atalean jorratzen dira.

Gehiago irakurtzeko, erabili ikerketa-liburutegia gizakien azterketak animalia- eta zelula-esperimentuetatik bereizteko. Artikulu bakoitzerako funtsezko galdera da zer esposizio probatu zuen eta benetan zer emaitza neurtu zuen.