Metüleensinine uneapnoe ja norskamise korral: väite kontroll

Unefoorumites levib väide ligikaudu sellisel kujul. Inimeste sõnul parandab metüleensinine rakkude hapnikukasutust ning pärast mõnepäevast tarvitamist lakkasid nad norskamast ja õhku ahmides ärkamast ning hakkasid öö läbi maskita hingama. Selle väitega seotud farmakoloogia ei ole välja mõeldud. Metüleensinine mõjutab tõepoolest elektronide ülekannet mitokondrites. Arutluskäik jätab aga ühe sammu vahele: uneapnoe on ülemiste hingamisteede mehaaniline häire ning see, kuidas rakk hapnikku kasutab, ei määra, kas neel püsib avatuna.

See lünk eraldab kolme asja, millest räägitakse justkui ühest ja samast: haigusseisundit, seda määratlevaid mõõtmisi ja kirjeldatud kogemust paremast ööst.

Probleem on torustikus

Une ajal lõõgastuvad lihased, mis hoiavad neelu avatuna. Mõnel inimesel aheneb hingamistee sedavõrd, et seda läbiv õhk paneb pehmed koed vibreerima, ning see vibratsioon ongi norskamine. Teistel sulgub hingamistee täielikult kümneks sekundiks või kauemaks — see on apnoe — või aheneb niivõrd, et õhuvool väheneb ja hapnikutase langeb — see on hüpopnoe. Sündmus lõpeb, kui langev hapniku- ja tõusev süsihappegaasitase põhjustavad lühikese virgumise, lihastoonus taastub, hingamistee avaneb ja inimene uinub uuesti.

Olulised muutujad on anatoomilised ja käitumuslikud. Lõualuu kuju, keelepäraku ehitus, kaelaümbermõõt, nina läbitavus, kehaasend, alkohol, rahustid ja une sügavus mõjutavad kõik seda, kui sageli hingamistee sulgub. Ravim, mis muudab raku hapnikukasutust, sellesse loetellu ei kuulu. Seetõttu ei saa mehhanismi selgitust siia üle kanda, ükskõik kui täpsed selle üksikosad ka poleks. See kirjeldab teistsugust süsteemi.

Mida uneuuring loendab ja mida mitte

Polüsomnogramm registreerib õhuvoolu nina ja suu juures, hingamispingutust rindkere ja kõhu ümber olevate vööde abil, hapnikusaturatsiooni sõrmeanduriga, norskamise heli, kehaasendit ning aju elektrilist aktiivsust koos silmade ja lõualihaste signaalidega, et hinnata unestaadiume ja virgumisi. Kodune uneapnoe uuring kasutab lihtsustatud mõõtmisi, tavaliselt õhuvoolu, hingamispingutust, oksümeetriat ja kehaasendit.

Nendest signaalidest saadakse arvulised näitajad. Apnoe-hüpopnoe indeks on apnoede ja hüpopnoede arv unetunni kohta. Hapniku desaturatsiooni indeks loendab saturatsiooni langusi tunnis. Virgumisindeks loendab une katkestusi tunnis. Lisaks esitatakse uuringus kogu uneaeg, une efektiivsus, pärast uinumist ärkvel veedetud aeg ja igas unestaadiumis veedetud aeg.

Mis tahes ravitoime väite hindamisel on oluline järgmine. Kõik need arvud mõõdavad midagi, mis juhtus ühel konkreetsel ööl. Ükski neist ei mõõda hingamistee kokkuvajumise kalduvust. See kalduvus järeldatakse öö põhjal ning järeldus on ainult nii usaldusväärne, kui esinduslik oli see öö.

Ka sündmuste arv ei ole stabiilne. Inimesel, kes veedab suurema osa ööst külili, registreeritakse vähem sündmusi. Kehaasend, unestaadium, ninakinnisus, hiljutine alkoholitarvitamine, kehakaalu muutus, õhuvooluanduri tüüp ja hindamisreeglid mõjutavad kõik tulemust ning esimene öö laboris on sageli halvem kui teine. Ükskõik mida muud ravitoime väide ka vajab, peab selle aluseks olev uuringukavand arvestama asjaoluga, et sama ravi mitte saava inimese kahe järjestikuse öö tulemused võivad erineda.

Parem öö ei ole mõõdetud muutus

Sümptomid, mille järgi inimesed tegutsevad, on subjektiivsed muljed: norskamine vähenes, õhu ahmimine lõppes, magasin paremini, mul on rohkem energiat. Need on tõelised kogemused, kuid hingamisteede sulguse mõõtmiseks sobivad need halvasti.

Epworthi unisuse skaala palub inimesel hinnata, kui tõenäoliselt ta kaheksas igapäevases olukorras tukastab. Pittsburghi unekvaliteedi indeks küsib eelmise kuu kohta. Mõlemad põhinevad inimese enesekirjeldusel, mistõttu on neid lihtne täita ning nende tulemused võivad kergesti muutuda ka siis, kui põhiprobleem ei muutu. Inimesed otsivad ravi siis, kui nad tunnevad end kõige halvemini, seega on esimene mõõtmine juba kallutatud halvema tulemuse poole ning järgmine kipub ainuüksi sel põhjusel parem paistma. Igaüks, kes teab, et on ravi saanud, ootab paranemist.

On konkreetseid viise, kuidas öö võib paraneda ilma hingamistee muutuseta. Und killustav virgumine võib tekkida ilma olulise desaturatsioonita ning sügavama unega ööl on selliseid virgumisi vähem. Inimesel, kes juhtub öö külili veetma, registreeritakse vähem sündmusi. See kõik ei ole pettus; see on tavaline põhjus, miks subjektiivsed kirjeldused ja hinnatud uuringutulemused lahknevad.

Kus metüleensinine tegelikult toimib

Metüleensinine on redoksvärvaine. See võtab vastu ja loovutab elektrone ning võib kanda neid elektrontranspordiahela osadest tsütokroom c-le. Isoleeritud aju mitokondrites suurendas see ATP tootmist ja taastas membraanipotentsiaali, kui kompleks I või kompleks III oli inhibeeritud. Hiire hepatotsüütides kaitses see rakke, mille elektrontransport oli kahe ravimiga blokeeritud, ning nii glükoosist kui ka hapnikust ilma jäetud astrotsüütides parandas see rakuhingamist.

Üksikasju lugedes muutub pilt. Samades aju mitokondrites suurendas metüleensinine vesinikperoksiidi teket ja hapnikutarbimist puhkeolekus, jättes ADP-ga stimuleeritud hingamise muutumatuks. Suurem hapnikutarbimine ajal, mil mitokonder on jõude, ei tähenda suuremat energiatootmist. Isoleeritud roti maksa mitokondrites vähendasid kasvavad kontsentratsioonid respiratoorse kontrolli suhteid ja kutsusid esile turse, mida autorid kirjeldasid oksüdatiivse fosforüülimise lahtisidestamisena. Metüleensinine ei muuda hingamist lihtsalt tõhusamaks; see muudab hapnikutarbimise ja ATP tootmise vahelist sidestust suunas, mis sõltub kontsentratsioonist.

Ka tavapärane selgitus, et metüleensinine pärsib lämmastikoksiidi signaaliülekannet, on vähem sirgjooneline, kui seda harilikult esitatakse. Kultiveeritud kopsuarteri silelihasrakkudes saavutati superoksiidi tekitamisega sama pärssiv toime nitrovasodilataatorite ja endoteelist pärineva lõõgastava faktori põhjustatud tsüklilise GMP kuhjumisele ning metüleensinine tekitas ka ise superoksiidi. Kultiveeritud endoteelirakkudes, millel puudus juurdepääs glükoosile, suurendasid ligikaudu 5 mikromolaarsest tasemest kõrgemad kontsentratsioonid rakusisest oksüdatiivset stressi. Annuse ja toime seost käsitleva kirjanduse ülevaates kirjeldatakse mustrit hormeetilisena: vahepealsed annused suurendavad tsütokroomoksüdaasi aktiivsust ja suuremad annused vähendavad seda. Annuse suurenedes pöördub toime suund vastupidiseks.

Veel kaks mõõtmist osutavad samale. Koertel muutis metüleensinine arteriaalse vere laktaadi ja püruvaadi suhet, mis on kudede redoksseisundi marker, ning jättis südame minutimahu, südame löögisageduse ja arteriaalse vererõhu sisuliselt muutumatuks. Inimestest vabatahtlikel, kellele manustati metüleensinist veenisiseselt, kogu aju verevool pigem vähenes kui suurenes, mida on raske ühildada mõttega, et ravim viib ajju rohkem hapnikku.

Mõõdetav biokeemiline muutus ilma vastava funktsionaalse muutuseta on muster, millest väite tõendamisel tuleb üle saada, mitte tõend selle kohta, et väide on juba kinnitust leidnud.

Kolm argumenti, mis lünka ei täida

Esimene puudutab nina. Kinnine nina sunnib inimesi suu kaudu hingama ning suuhingamine süvendab norskamist, mistõttu on ahvatlev ravida ninasümptomeid ja oodata kogu probleemi paranemist. Nina läbitavus on üks uneaegseid hingamishäireid mõjutav tegur. See ei ole hingamistee kokkuvajumine. Uneapnoe korral tekib sulgus pehme suulae taga ja keelepäraku piirkonnas, ninast allpool, ning ükski avaldatud metüleensinise uuring ei näita, et see avaks need struktuurid.

Teine on mitokondritega seotud argument, mida esitatakse kõige sagedamini. Väide, et rakud kasutavad hapnikku tõhusamalt, puudutab kudede ainevahetust. Apnoe puudutab õhuvoolu. Obstruktiivse sündmuse ajal langeb arteriaalse vere hapnikutase seetõttu, et õhk on lakanud liikumast, mitte seetõttu, et rakud pole seda kasutanud. Elektronide parem transport mitokondris ei ava sulgunud neelu ning kui metüleensinine suurendab puhkeoleku hapnikutarbimist, jättes sidestatud hingamise muutumatuks, puudutab sellest hapnikuvaesel ööl tulenev küsimus hapnikuvajadust, mitte hapnikuga varustamist.

Kolmas on üksikisiku kogemuslugu. Metüleensinist prooviv inimene ei saa korraldada iseendaga pimendatud uuringut ning selle aine puhul on probleem eriti suur: see on erksavärviline värvaine. Uriin muutub siniseks ning sama võib juhtuda higi ja pisaratega. Metüleensinine on ka tugev pöörduv monoamiini oksüdaas A inhibiitor, mis suukaudsel manustamisel muudab seda, kuidas soolestik toidus sisalduvaid amiine töötleb, ning millega kaasnevad dokumenteeritud koostoimeriskid serotonergiliste ravimitega. Sellist tüüpi ergutavat toimet võib kergesti tajuda parema unena, ilma et hingamistees oleks midagi muutunud.

See kõik ei tähenda, et inimene eksiks oma ööde kirjeldamisel. See tähendab, et parema öö kirjelduse kõrval on vaja mõõtmist, enne kui sellest saab väide apnoe kohta.

Mida tuleks väite tõendamiseks näidata

Lihtsalt öeldes vajab usutav väide järgmist.

Enne ravi algust hinnatud uneuuringuga kinnitatud diagnoos koos raskusastmega, et oleks võrdlusalus.
Samaaegne kontrollrühm ja juhuslik rühmadesse jaotamine. Kuna sündmuste arv muutub ka iseenesest, ei saa kontrollrühmata enne-ja-pärast uuring eristada ravitoimet sellest kõikumisest. Ristuva ülesehitusega uuring on ahvatlev, kuid toob kaasa oma probleemid: uriini värv annab tugeva vihje selle kohta, millises uuringuperioodis osaleja parajasti on.
Aus ülevaade pimendamisest. Nähtava värvusega ühendi uuringus tuleb selgitada, kuidas käsitleti asjaolu, et osalejad näevad, millises rühmas nad on; üks võimalus on sama värvusega platseebo.
Objektiivne esmane tulemusnäitaja: sündmuste arvu muutus tunnis või desaturatsiooni indeksi muutus võrreldes lähtetasemega. Küsimustike skoorid kuuluvad teiseste näitajate hulka, kus neid saab ausalt esitada ilma väidet nendele rajamata.
Piisavalt registreeritud öid, et arvestada öödevahelist varieeruvust, mis tähendab tavaliselt rohkem kui üht ööd kummaski tingimuses.
Ravijärgimuse mõõtmine, mitte selle eeldamine.
Uuritavale rühmale sobiv ohutusandmete esitamine, arvestades ka serotonergilisi ravimeid tarvitavaid inimesi.
Enne andmete kogumist kindlaks määratud tulemusnäitajad ja analüüsiplaan.

Artikliga on kaasas tööleht, mida saate täita mis tahes konkreetse väite hindamiseks: tulemuste võrdlemise tööleht. Eraldiseisev HTML-fail töötab ka võrguühenduseta, kui see salvestada ja brauseris avada.

Kui uuring näitaks kinnitatud haigusega inimestel sündmuste arvu olulist vähenemist tunnis, oleks see tähelepanuväärne tulemus ning nõuaks selgitust, kuidas elektronide ülekannet mõjutav ühend avaldas toimet neelule.

Seotud lugemist sellest sarjast: tõendusmaterjal metüleensinise ja une kohta, mis käsitleb unetust ja manustamise ajastust, ning samalaadne käsitlus teemal metüleensinine KOK-i ja madala hapnikutaseme korral. Kui kasutate seda praktikas, on olulised kaks lehte: kuidas metüleensinine mõjutab pulssoksümeetriat ja laborianalüüse, sest veres olev värvaine muudab mõne seadme näitu, ning loetelu küsimustest, mida arstilt metüleensinise kohta küsida.

Mida selle asemel teha ja mida tasub kontrollida

Miski ülaltoodust ei ole põhjus lõpetada positiivse hingamisteerõhu ravi või jätta diagnostiline uneuuring tegemata. Need jäävad võrdlusstandardiks ning seadmega veedetud öö annab mõõtmistulemusi, mida toidulisand ei saa anda.

Kui tarvitate metüleensinist muul põhjusel ja magate halvasti, laske und mõõta, mitte ärge tehke oletusi. Küsige arvulisi näitajaid: mitu sündmust tunnis, desaturatsiooni indeks, kui palju aega möödus alla üheksakümneprotsendilise saturatsiooniga ja virgumisindeks. Just neid väärtusi peab ravi muutma.

Üks muutuja, mida ostja saab tegelikult kontrollida, on toote koostis. Puhtus eristab materjali, mis vastab farmakopöa spetsifikatsioonile, materjalist, mis sellele ei vasta, ning praktiline tee kõrgeima saadaoleva puhtuseni on vastavus Ameerika Ühendriikide farmakopöa metüleensinise monograafiale. Paljud müüjad, kes sellist vastavust väidavad, kontrollivad ainult raskmetalle ja piirduvad sellega. Blupreme teeb koostööd ravimitootjaga, kontrollib kogu spetsifikatsiooni, sealhulgas identsust, puhtust, orgaanilisi lisandeid, lahustijääke, elementlisandeid, kuumutusjääki, mikrobioloogilisi piirväärtusi ja bakteriaalseid endotoksiine, ning avaldab partii täieliku analüüsisertifikaadi. Need dokumendid näitavad, mida materjal sisaldab. Need ei näita, et materjal ravib uneapnoed.