Metüleensinine ja POTS: veresooni puudutavad väited ja tõendid

Metüleensinine ei ole posturaalse ortostaatilise tahhükardia sündroomi ehk POTS-i tõendatud ravi. Selle artikli jaoks tehtud kirjandusotsingus ei leitud ühtegi kontrollitud kliinilist uuringut, mis oleks näidanud, et see parandab POTS-i sümptomeid või igapäevast toimetulekut. Septilise šoki ja eksperimentaalsete veresoonte uuringud vastavad teistele küsimustele.

Ahvatlev arutluskäik on järgmine: POTS puudutab vereringet, metüleensinine võib takistada mõningaid veresooni lõõgastavaid signaale ning seetõttu peaks metüleensinine POTS-i leevendama. Iga samm vajab kontrollimist. Ravimi toime veresoonte signaalirajale ei tõenda, et see rada põhjustab konkreetse inimese sümptomeid või et selle muutmine aitab tal vaevusteta püsti seista.

Mida tuleb kõigepealt eristada

Ortostaatiline talumatus tähendab sümptomeid, mis on seotud püstiasendiga. POTS on üks määratletud sündroom selle laiema probleemi raames. Düsautonoomia on veel laiem mõiste, mis viitab autonoomse regulatsiooni häiretele; see ei tähista üht kindlat vererõhumustrit.

NIH ekspertide konsensusülevaade POTS-i kohta kirjeldab südame löögisageduse püsivat tõusu vähemalt 30 löögi võrra minutis 10 minuti jooksul püstiasendis või vähemalt 40 löögi võrra vanuses 12–19, koos krooniliste püstiasendis esinevate sümptomite, lamamisel paranemise ja püsiva ortostaatilise hüpotensiooni puudumisega. Sümptomid peavad olema kestnud vähemalt kolm kuud ning muud tahhükardia põhjused tuleb välistada. Üksnes kella näit ei saa seda tunnuste kombinatsiooni kinnitada.

Klassikalise ortostaatilise hüpotensiooni määrav mõõtmistulemus on teistsugune: autonoomse närvisüsteemi erialaseltside konsensusdefinitsioon määratleb selle süstoolse vererõhu püsiva langusena vähemalt 20 mmHg või diastoolse vererõhu langusena vähemalt 10 mmHg kolme minuti jooksul pärast püstitõusmist või kallutuslaual pea ülespoole kallutamist. Vasopleegiline šokk tähendab veresoonte toonuse ägedat langust, mis on piisavalt tõsine, et ohustada vereringet. Seda ei diagnoosita püstitõusmistestiga.

Võrdlus: seisund, tulemusnäitaja ja tõenduslünk

Küsimus	POTS	Klassikaline ortostaatiline hüpotensioon	Vasopleegiline šokk
Mis seda eristab?	Kroonilised püstiasendis esinevad sümptomid koos südame löögisageduse liigse tõusuga, ilma diagnoosikriteeriumile vastava püsiva vererõhulanguseta	Püsiv vererõhulangus pärast püstiasendisse tõusmist	Veresoonte toonuse äge ja märgatav langus koos vereringepuudulikkusega
Miks on kehaasend oluline?	Seismine kutsub esile sündroomile iseloomuliku tahhükardia ja sümptomid	Seismine toob esile seisundile iseloomuliku vererõhulanguse	Hüpotensiooni ja elundite perfusiooniprobleeme tuleb hinnata seismisest sõltumatult
Mida peaks sisuline kasu hõlmama?	Vähem püstiasendis esinevat pearinglust ja südamekloppimist, parem igapäevane toimetulek, südame löögisageduse ja vererõhu koos hindamine	Vähem sümptomeid ja kukkumisi, parem toimetulek püstiasendis, vastuvõetav vererõhk lamades	Taastunud perfusioon, väiksem vasopressorite vajadus, elundite taastumine ja elulemus
Milliseid tõendeid metüleensinise kohta leiti?	Mehhanisme käsitlevad arutelud ja kontrollimata kirjeldused; kontrollitud POTS-i ravitoime uuringut ei leitud	Ei leitud kontrollitud tõendeid, mis kinnitaksid sobivust kroonilise ortostaatilise hüpotensiooni tavapäraseks raviks	Septilise šoki kliinilised uuringud, sealhulgas allpool käsitletud platseebokontrolliga uuring
Mida ei saa üle kanda?	Kõrgem vererõhk või muutunud veresoonereaktsioon üksi ei tõenda sümptomite leevenemist	Intensiivravis täheldatud ravivastus ei tõenda ambulatoorse kasutamise kasu ega ohutust	Vasopressorite lühem kasutusaeg ei tõenda sobivust krooniliste ortostaatiliste sündroomide raviks

See võrdlus eristab uuringuküsimusi; see ei ole diagnostiline tööleht. Laadige alla seisundite võrdlus ja aruteluküsimused, et hoida need erinevused ühes kohas. Need on olulised ka metüleensinise ja vererõhumuutuste tõlgendamisel.

Mida šokiuuring tegelikult uuris

Ibarra-Estrada ja kolleegide 2023. aasta randomiseeritud uuringus said septilise šokiga täiskasvanud intensiivravi kõrval veenisisest metüleensinist või soolalahusest platseebot. Analüüs hõlmas 91 patsienti, kellest 45 said metüleensinist ja 46 platseebot. Ravi hõlmas infusioone kolme päeva jooksul ning tulemusnäitajaid hinnati kuni 28. päevani.

Esmane tulemusnäitaja oli aeg, mille järel sai vasopressorite manustamise lõpetada. Need on ravimid, mida kasutatakse šoki korral vererõhu toetamiseks. Mediaanaeg oli metüleensinise puhul 69 tundi ja platseebo puhul 94 tundi. Suremus ja kopsude kunstliku ventilatsiooni kestus olid rühmades sarnased.

See on tõendus lisaravi kohta ägeda, infektsiooniga seotud vereringepuudulikkuse korral. See ei näita, et suukaudne metüleensinine vähendab seismisel tekkivat tahhükardiat, ennetab minestuseelset seisundit või parandab POTS-iga inimeste kooliskäimist. Patsiendid, manustamisviis, kaasnevad ravimeetodid, ajavahemik ja esmane tulemusnäitaja on kõik erinevad. Eraldi ülevaade metüleensinise uuringutest vasopleegia ja septilise šoki korral käsitleb neid intensiivravi tõendeid nende enda kontekstis.

Miks lämmastikmonooksiidil põhinev selgitus on puudulik

Lämmastikmonooksiid osaleb veresoonte lõõgastumises, sealhulgas signaaliülekandes lahustuva guanülaattsüklaasi ja tsüklilise GMP kaudu. Metüleensinine võib neid bioloogilisi protsesse mõjutada, kuid selle kirjeldamine lihtsalt lämmastikmonooksiidi blokeerijana varjab eksperimentide erinevusi.

Näiteks Wolini ja kolleegide 1990. aasta veresoontekatses manustati metüleensinist lokaalselt tuimastatud rottide kirurgiliselt avatud skeletilihase mikrovereringele. See vähendas atsetüülkoliinist ja lämmastikmonooksiidist tingitud veresoonte laienemist. Superoksiiddismutaas hoidis selle pärssimise ära, mis toetas rakuvälise superoksiidiga seotud mehhanismi rolli selles katsemudelis. See oli lokaalne arterioolikatse, mitte suukaudse ravi uuring POTS-iga inimestel. Selle tulemus ei tõenda nende patsientide puhul ei kliinilist kasu ega närvikahjustust.

Ka haiguse kohta tehtud eeldus on ebakindel. 2005. aasta uuringus mikroveresoonte reaktsioonide kohta POTS-i korral võrreldi 15 väikese verevooluga POTS-iga osalejat, 17 normaalse verevooluga POTS-iga osalejat ja 13 tervet võrdlusrühma osalejat vanuses 14–22. Teadlased mõõtsid naha verevoolu lokaalsete veresoonereaktsioone esile kutsuvate katsete ajal. Nende tulemused viitasid verevoolust sõltuva lämmastikmonooksiidi vabanemise vähenemisele väikese verevooluga rühmas. Nad ei katsetanud metüleensinist ravina.

See tulemus seab kahtluse alla idee, et kõigi POTS-i juhtude taga on liigne lämmastikmonooksiid, mida tuleks pärssida. Samas ei tõenda see ka, et igal POTS-iga inimesel on lämmastikmonooksiidi puudus. Nagu selgitab Mari ja Raji kliiniline ülevaade, võivad osaline autonoomne neuropaatia, väike ringleva vere maht ja suurenenud adrenergiline aktiivsus kattuvatel viisidel kaasa aidata. NOS-i, cGMP ja veresoonte signaaliülekande erinevused on olulised, sest signaaliraja nimetus ei ole patsiendipõhine diagnoos.

Mida võivad vastuolulised patsientide kirjeldused meile öelda

Phoenix Risingu arutelu sisaldab kirjeldust POTS-i märkimisväärsest halvenemisest metüleensinise kasutamise ajal. Seevastu Redditi POTS-i arutelus kirjeldatakse südame löögisageduse kohest paranemist, mida seostatakse metüleensinisega. Need kirjeldused kajastavad kogemusi ja küsimusi; need ei tõenda paranemise ega halvenemise põhjust.

Kasulikud küsimused on konkreetsed. Kas sümptomeid mõõdeti samas kehaasendis? Kas koos südame löögisagedusega muutus ka vererõhk? Kas muudeti ravimeid või muid toidulisandeid? Kas inimene tundis end paremini ainult lühikest aega või suutis ta järgnevate päevade jooksul taas kauem püstiasendis tegutseda? Kirjeldus, milles need üksikasjad puuduvad, ei võimalda eristada ravimi toimet samaaegsetest muutustest ega tavalisest sümptomite kõikumisest.

Inimestel, kellel on ka ME/CFS, ei vasta kohene energiatunne küsimusele, kas tegevus põhjustas hilinenud halvenemist. ME/CFS, metüleensinine ja koormusjärgne enesetunde halvenemine käsitleb seda eraldi tulemusnäitajat. Ei vaimustunud ega murettekitavad kirjeldused õigusta koduse katsetamise protokolli.

Mis muudaks POTS-i puudutava väite veenvaks?

Kasulik uuring kaasaks dokumenteeritud diagnoosiga patsiendid, määratleks ravimvormi ja manustamisviisi, kasutaks usaldusväärset võrdlusravi ning mõõdaks nii sümptomeid kui ka toimetulekut. Südame löögisagedust ja vererõhku tuleks hinnata koos. Jälgimisperiood peab olema piisavalt pikk, et uurida püsivat kasu ja kõrvaltoimeid, selle asemel et käsitleda üht soodsat näitu paranemisena. Need on väite kontrollimise nõuded, mitte tõendid selle kohta, et ravi toimib.

Ohutus on just selle ettepaneku puhul oluline. Veenisisese ProvayBlue USA ravimiinfo hoiatab potentsiaalselt surmaga lõppeva serotoniinisündroomi eest koostoimeid põhjustavate ravimite kasutamisel ning vastunäidustab kasutamise G6PD puudulikkuse korral hemolüütilise aneemia riski tõttu. Selle näidustus on omandatud methemoglobineemia, mitte POTS. See ravimiinfo ei kinnita suukaudse raviskeemi sobivust ortostaatiliste sümptomite korral.

Arutage konkreetset väidet, toodet, praeguste ravimite loetelu ja soovitud tulemust arstiga, kes tunneb teie ortostaatilisi sümptomeid. Küsimused, mida küsida enne metüleensinise kasutamise kaalumist, aitavad seda vestlust üles ehitada. Lahendamata küsimus on see, kas metüleensinine annab POTS-iga patsientidele sisulist ja püsivat kasu, mitte see, kas see võib mõnes teises olukorras veresooni mõjutada.