Κυανό του μεθυλενίου για επίμονο πρωκτικό κνησμό: τεκμηρίωση και περιορισμοί

Σκεφτείτε έναν ασθενή που έχει δοκιμάσει προστατευτικές κρέμες, αντιμυκητιασικά, αλοιφές με κορτικοστεροειδή και αλλαγές στην υγιεινή για μήνες, αλλά ο νυχτερινός πρωκτικός κνησμός συνεχίζεται. Ένας χειρουργός παχέος εντέρου και ορθού αναφέρει μια έγχυση μπλε χρωστικής στο δέρμα γύρω από τον πρωκτό. Οι περισσότεροι αναγνώστες φαντάζονται ένα καταπραϋντικό υγρό που καλύπτει το δέρμα, σαν μια ακόμη τοπική κρέμα που χορηγείται με βελόνα. Η διαδικασία που συζητείται βασίζεται σε διαφορετική αρχή. Προκαλεί βλάβη σε μικρές αισθητικές νευρικές απολήξεις στο χόριο, ώστε να διακόψει τον κύκλο κνησμού και ξυσίματος, ενώ η τεκμηρίωσή της προέρχεται από έναν μικρό αριθμό χειρουργικών σειρών περιστατικών χωρίς ομάδα ελέγχου και με ανομοιόμορφη παρακολούθηση.

Το άρθρο αυτό ανασκοπεί τη συγκεκριμένη βιβλιογραφία. Καλύπτει τι περιλαμβάνει η εξειδικευμένη διαδικασία, τι πρέπει να αποκλειστεί πριν χαρακτηριστεί ο κνησμός ιδιοπαθής, τι αναφέρουν δύο βασικές πηγές και πού υστερεί η τεκμηρίωση. Για πληροφορίες σχετικά με την ίδια την ουσία, δείτε πώς δρα το κυανό του μεθυλενίου σε κυτταρικό επίπεδο, καθώς και τον ευρύτερο κατάλογο των εγκεκριμένων και υπό διερεύνηση ιατρικών χρήσεων.

Μια επεμβατική διαδικασία, όχι μια κρέμα

Η ενδοδερμική έγχυση κυανού του μεθυλενίου ή η έγχυσή του αμέσως κάτω από το δέρμα για ανθεκτικό ιδιοπαθή πρωκτικό κνησμό είναι μια επεμβατική διαδικασία που πραγματοποιείται από κλινικό ιατρό. Τα δημοσιευμένα πρωτόκολλα προβλέπουν την τοποθέτηση αραιωμένου κυανού του μεθυλενίου μέσα στο χόριο του προσβεβλημένου περιπρωκτικού δέρματος υπό άσηπτες συνθήκες, συνήθως με τοπική αναισθησία ή περιοχικό νευρικό αποκλεισμό και με τον ασθενή σε πρηνή θέση. Ο επιδιωκόμενος μηχανισμός είναι η χημική καταστροφή των επιφανειακών αισθητικών νευρικών απολήξεων. Η Αμερικανική Εταιρεία Χειρουργών Παχέος Εντέρου και Ορθού περιγράφει έγχυση μέσα και κάτω από το προσβεβλημένο δέρμα και προειδοποιεί ότι η τοποθέτηση πολύ κοντά στην επιφάνεια ενέχει κίνδυνο λύσης της συνέχειας του δέρματος ή εξέλκωσης.

Τρεις διακρίσεις είναι σημαντικές. Πρώτον, η τοπική εφαρμογή κυανού του μεθυλενίου στην επιφάνεια του δέρματος δεν είναι η παρέμβαση που αξιολόγησαν αυτές οι μελέτες και δεν υπάρχει συγκρίσιμη τεκμηρίωση ότι μπορεί να υποκαταστήσει την ενδοδερμική διαδικασία. Δεύτερον, τα δημοσιευμένα πρωτόκολλα δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να δικαιολογήσουν την αυτοχορήγηση με ένεση. Ο έλεγχος του βάθους είναι η κρίσιμη παράμετρος για την ασφάλεια: η πολύ επιφανειακή έγχυση ενέχει κίνδυνο εξέλκωσης και νέκρωσης, ενώ η πολύ βαθιά έγχυση ή η μη άσηπτη τεχνική ενέχει κίνδυνο αποστήματος και τραυματισμού ανατομικών δομών. Τρίτον, το εμπορικό ενέσιμο κυανό του μεθυλενίου που πωλείται στις Ηνωμένες Πολιτείες έχει εγκεκριμένη ένδειξη για την ενδοφλέβια θεραπεία της επίκτητης μεθαιμοσφαιριναιμίας, επομένως η περιπρωκτική ενδοδερμική χρήση είναι εκτός εγκεκριμένων ενδείξεων. Οι αναγνώστες που λαμβάνουν σεροτονινεργικά φάρμακα θα πρέπει επίσης να διαβάσουν τις προειδοποιήσεις για το σύνδρομο σεροτονίνης και τις φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις, οι οποίες συζητούνται αναλυτικότερα παρακάτω.

Πρώτα η διάγνωση: ο κνησμός συνήθως έχει αιτία

Ο πρωκτικός κνησμός περιγράφει ένα σύμπτωμα, όχι μία συγκεκριμένη νόσο. Οι κατευθυντήριες οδηγίες ταξινομούν τις δευτεροπαθείς αιτίες ως ορθοπρωκτικές, δερματολογικές, λοιμώδεις, συστηματικές, ερεθιστικές και ψυχογενείς και συνιστούν λήψη ιστορικού, ορθοπρωκτική εξέταση με πρωκτοσκόπηση και στοχευμένο έλεγχο πριν χρησιμοποιηθεί ο χαρακτηρισμός «ιδιοπαθής». Οι κατευθυντήριες οδηγίες κλινικής πρακτικής της Ιταλικής Εταιρείας Χειρουργικής Παχέος Εντέρου και Ορθού περιγράφουν αυτή τη διερεύνηση, η οποία περιλαμβάνει λήψη επιχρισμάτων ή ξεσμάτων, εργαστηριακές εξετάσεις, επιδερμικές δοκιμασίες επικόλλησης και βιοψία, ανάλογα με τα ευρήματα.

Στις συχνές αιτίες που πρέπει να αποκλειστούν περιλαμβάνονται οι αιμορροΐδες, η ραγάδα, το συρίγγιο, οι δερματικές πτυχές, η διαφυγή κοπράνων ή η ακράτεια, η πρόπτωση και τα κονδυλώματα, μαζί με τη δερματίτιδα εξ επαφής από σαπούνια, υγρά μαντιλάκια, αρώματα και τοπικά προϊόντα, καθώς και η υγρασία και η μη εμφανής επιμόλυνση με κόπρανα. Δερματολογικές παθήσεις με παρόμοια εικόνα είναι η ψωρίαση, ο σκληρυντικός λειχήνας και ο χρόνιος απλός λειχήνας. Στις λοιμώξεις περιλαμβάνονται η Candida, τα δερματόφυτα, οι οξύουροι, η ψώρα και σεξουαλικώς μεταδιδόμενες αιτίες. Στις συστηματικές συσχετίσεις περιλαμβάνονται ο διαβήτης, η χολοστατική ηπατική νόσος, η χρόνια νεφρική νόσος και οι διαταραχές του θυρεοειδούς. Οι επίμονες, άτυπες ή εξελκωμένες βλάβες απαιτούν βιοψία για να αποκλειστεί η ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία του πρωκτού ή η εξωμαστική νόσος Paget. Η έγχυση εξετάζεται μόνο για την πολύ μικρή ομάδα ασθενών με επίμονα, έντονα συμπτώματα παρά τη διερεύνηση αυτή και τη συντηρητική αντιμετώπιση, όπως υποστηρίζει και η καθοδήγηση της ASCRS για ασθενείς.

Τι έδειξε η μετα-ανάλυση του 2023

Η ευρύτερη σύνθεση είναι μια μετα-ανάλυση ενός σκέλους του 2023 από τον Jia και συνεργάτες, η οποία συνδύασε 7 μελέτες και 225 ασθενείς. Η εξάλειψη των συμπτωμάτων μετά από μία έγχυση ήταν 76.1 τοις εκατό (95 τοις εκατό διάστημα εμπιστοσύνης 64.9 έως 87.3), αυξανόμενη σε 85.4 τοις εκατό μετά από δεύτερη έγχυση. Η αναφερόμενη ύφεση ήταν 75.3 τοις εκατό στο ένα έτος και 77.3 τοις εκατό στα τρία έτη, ενώ μειωνόταν σε 24.0 τοις εκατό στα πέντε έτη.

Αυτοί οι αριθμοί χρειάζονται προσεκτική ερμηνεία. Οι μελέτες που συνδυάστηκαν ήταν σειρές χωρίς ομάδα ελέγχου από το 1979 έως το 2019, με ετερογενείς τεχνικές, συγκεντρώσεις και καταληκτικά σημεία, ενώ η στατιστική ετερογένεια ήταν υψηλή. Τα μακροχρόνια ποσοστά δεν προέρχονται από μία ομάδα ασθενών που παρακολουθήθηκε για πέντε έτη. Διαφορετικές μικρές μελέτες παρείχαν δεδομένα σε διαφορετικά χρονικά σημεία, επομένως το ποσοστό των πέντε ετών είναι αβέβαιο. Συνήθεις επιπλοκές ήταν η προσωρινή μπλε χρώση τύπου τατουάζ και το περιπρωκτικό μούδιασμα, ενώ στα αναφερόμενα συμβάντα περιλαμβάνονταν κυτταρίτιδα, αιμάτωμα, προσωρινή διαφυγή κοπράνων, επίσχεση ούρων, επιφανειακό απόστημα και παρατεταμένη αλλοίωση της αισθητικότητας. Αξίζει να σημειωθεί ότι η παλαιότερη σειρά με περιστατικά δερματικής νέκρωσης του Eusebio και συνεργατών (1990) δεν περιλαμβανόταν στις επτά συνδυασμένες μελέτες, επομένως οι καθησυχαστικές διατυπώσεις της μετα-ανάλυσης σχετικά με την ασφάλεια δεν σημαίνουν ότι δεν έχει συμβεί ποτέ νέκρωση. Η σύνοψή μας για το προφίλ ασφάλειας του κυανού του μεθυλενίου εντάσσει αυτά τα συμβάντα στο ευρύτερο πλαίσιο.

Τι έδειξε η μεγαλύτερη μεμονωμένη μελέτη

Η μεγαλύτερη μεμονωμένη μελέτη είναι μια αναδρομική ανασκόπηση προοπτικής βάσης δεδομένων του 2019 από τον Kim και συνεργάτες. Από 362 ασθενείς που προσήλθαν με πρωκτικό κνησμό, 259 βελτιώθηκαν με συντηρητική θεραπεία, αφήνοντας 103 με σοβαρά, ανθεκτικά συμπτώματα που αντιμετωπίστηκαν με ενδοδερμική έγχυση. Το πρωτόκολλο αναμείγνυε 5 mL αρχικού διαλύματος κυανού του μεθυλενίου 1 τοις εκατό με 15 mL λιδοκαΐνης 1 τοις εκατό, δίνοντας 20 mL ενέσιμου μείγματος με τελική συγκέντρωση περίπου 0.25 τοις εκατό, το οποίο χορηγούνταν υπό αναισθησία τύπου σέλας. Αυτή η διάκριση μεταξύ αρχικής και τελικής συγκέντρωσης επανέρχεται στη βιβλιογραφία: οι εργασίες που αναφέρουν 1 τοις εκατό συχνά περιγράφουν το αρχικό διάλυμα και όχι το αραιωμένο μείγμα που πραγματικά εγχύθηκε.

Στις έξι εβδομάδες, 87 από τους 96 ασθενείς που παρακολουθήθηκαν (90.6 τοις εκατό) ταξινομήθηκαν ως βελτιωμένοι. Οκτώ ασθενείς υποβλήθηκαν αργότερα σε επαναληπτική έγχυση, με βελτίωση σε πέντε. Στα τρία έτη, 53 από τους 62 ασθενείς που ήταν διαθέσιμοι για μακροχρόνια αξιολόγηση (85.5 τοις εκατό) είχαν βελτιωθεί και, μεταξύ 53 ασθενών που είχαν αρχικά ανταποκριθεί, 4 (7.5 τοις εκατό) παρουσίασαν υποτροπή. Η απώλεια ασθενών από την παρακολούθηση περιορίζει την ερμηνεία αυτών των ποσοστών: μόνο 62 από τους αρχικούς 103 παρείχαν δεδομένα τριετίας. Η μπλε χρώση τύπου τατουάζ παρέμενε σε 84 από τους 96 (87.5 τοις εκατό) στις έξι εβδομάδες, ενώ γενικά είχε ξεθωριάσει σε μικρές στικτές περιοχές περίπου στις τέσσερις εβδομάδες. Αιμάτωμα εμφανίστηκε σε 6 από τους 62 (9.7 τοις εκατό) και υποχώρησε αυτόματα. Οι συγγραφείς δεν ανέφεραν διαφυγή κοπράνων, κυτταρίτιδα, νέκρωση ή απόστημα στην ομάδα τους.

Πίνακας ποιότητας μελετών και παρακολούθησης

Ο παρακάτω πίνακας αποτελεί το βασικό σημείο αναφοράς αυτής της ανασκόπησης. Οι συγκεντρώσεις που επισημαίνονται με αστερίσκο είναι εκτιμήσεις του τελικού μείγματος, καθώς αρκετές εργασίες ανέφεραν μόνο τη συγκέντρωση του αρχικού διαλύματος.

Το μοτίβο στις γραμμές του πίνακα είναι συνεπές. Η πρώιμη ανταπόκριση είναι συνήθως υψηλή, ενώ οι εκτιμήσεις υποτροπής εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από τη διάρκεια παρακολούθησης των ασθενών και από το πόσοι παραμένουν σε αυτή. Ο Samalavicius ανέφερε 100 τοις εκατό πρώιμη εξάλειψη των συμπτωμάτων, αλλά 80 τοις εκατό τελική υποτροπή με διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 47 μήνες· ο Kim ανέφερε υποτροπή κάτω από 8 τοις εκατό στα τρία έτη μεταξύ των ανταποκριθέντων που παρέμειναν στην παρακολούθηση. Τα μικρά δείγματα, οι επαναληπτικές εγχύσεις, τα διαφορετικά καταληκτικά σημεία και η απώλεια ασθενών από την παρακολούθηση καθιστούν την άμεση σύγκριση αναξιόπιστη.

Περιορισμοί που πρέπει να έχει υπόψη του ο αναγνώστης

Καμία τυχαιοποιημένη δοκιμή δεν υποστηρίζει αυτή τη διαδικασία. Κάθε παραπάνω εκτίμηση αποτελεσματικότητας προέρχεται από σειρές χωρίς ομάδα ελέγχου ή από αναδρομική κοόρτη, επομένως η ανταπόκριση στο εικονικό φάρμακο, η παλινδρόμηση προς τον μέσο όρο και τα παράλληλα μέτρα υγιεινής δεν μπορούν να διαχωριστούν από την επίδραση της θεραπείας. Τα πρωτόκολλα διαφέρουν ως προς το επίπεδο έγχυσης, τον όγκο, τον τρόπο αναφοράς της συγκέντρωσης, την προσθήκη αναισθητικού και τη χρήση κορτικοστεροειδών, γεγονός που σημαίνει ότι δεν υπάρχει τυποποιημένη δόση: συγκρίνετε τις συγκεντρώσεις του τελικού μείγματος και όχι τις επισημάνσεις των αρχικών διαλυμάτων. Σειρές 6 έως 103 ασθενών δεν μπορούν να προσδιορίσουν τη συχνότητα σπάνιων συμβάντων, όπως η υπερευαισθησία ή οι συστηματικές αντιδράσεις, ενώ η παρακολούθηση για όψιμη υποτροπή είναι ελλιπής στις περισσότερες μελέτες.

Το ιστορικό νέκρωσης πρέπει να αναφέρεται ξεκάθαρα. Τρεις από τους 23 ασθενείς στη σειρά του Eusebio το 1990 εμφάνισαν νέκρωση δέρματος πλήρους πάχους που απαιτούσε χειρουργικό καθαρισμό. Έκτοτε, η τεχνική έχει στραφεί προς πιο αραιωμένα τελικά μείγματα και ενδοδερμική αντί για βαθιά τοποθέτηση, ενώ μεταγενέστερες σειρές αναφέρουν ηπιότερες επιπλοκές. Ωστόσο, το παλαιότερο αυτό συμβάν αποτελεί μέρος της τεκμηρίωσης και επιβάλλει προσοχή απέναντι στην αβασάνιστη υιοθέτηση της διαδικασίας.

Οι προειδοποιήσεις για τη συστηματική χρήση του φαρμάκου ισχύουν επίσης καταρχήν. Οι τρέχουσες πληροφορίες συνταγογράφησης του ενέσιμου κυανού του μεθυλενίου περιλαμβάνουν προειδοποίηση σε πλαίσιο για δυνητικά θανατηφόρο σύνδρομο σεροτονίνης με σεροτονινεργικά φάρμακα και οπιοειδή, καταγράφουν αναφορές αναφυλαξίας και αντενδείκνυνται για χρήση σε ανεπάρκεια G6PD και σοβαρή υπερευαισθησία σε θειαζινικές χρωστικές. Αυτές οι προειδοποιήσεις προέρχονται κυρίως από τη συστηματική ενδοφλέβια χρήση και η συστηματική έκθεση μετά από περιπρωκτική έγχυση δεν έχει ποσοτικοποιηθεί επαρκώς, επομένως δεν μπορεί να θεωρηθεί ότι δεν έχουν σημασία. Ενημερώστε για όλα τα αντικαταθλιπτικά και τα οπιοειδή που λαμβάνετε, καθώς και για την κατάσταση της G6PD, πριν από οποιαδήποτε διαδικασία με κυανό του μεθυλενίου.

Ποιος θα μπορούσε να το συζητήσει με έναν κλινικό ιατρό

Τα κριτήρια επιλογής είναι στενά: ιδιοπαθής κνησμός που επιμένει αφού αναζητήθηκαν δευτεροπαθείς αιτίες και απέτυχαν τα συντηρητικά μέτρα, αρκετά έντονος ώστε η χρώση τύπου τατουάζ, το μούδιασμα και ένας μικρός κίνδυνος λοίμωξης ή διαταραχής της εγκράτειας να θεωρούνται αποδεκτά ανταλλάγματα. Προσκομίστε ένα χρονολόγιο των συμπτωμάτων, τις προηγούμενες θεραπείες με ημερομηνίες, τα αποτελέσματα εξετάσεων, συμπεριλαμβανομένης της πρωκτοσκόπησης και τυχόν βιοψίας, καθώς και έναν πλήρη κατάλογο φαρμάκων. Χρήσιμα θέματα συζήτησης συγκεντρώνονται στις ερωτήσεις μας προς έναν κλινικό ιατρό για το κυανό του μεθυλενίου. Μην επιδιώκετε έγχυση από επαγγελματία που παραλείπει τη διαγνωστική διερεύνηση και μην επιχειρείτε ποτέ αυτοχορήγηση με ένεση.