Απορρόφηση και κατανομή του κυανού του μεθυλενίου ανά οδό χορήγησης

Το κυανό του μεθυλενίου μπορεί να φτάσει στην κυκλοφορία μετά από χορήγηση από το στόμα, ενώ πειράματα σε ζώα δείχνουν κατανομή σε όργανα, συμπεριλαμβανομένου του εγκεφάλου. Αυτά τα ευρήματα δεν τεκμηριώνουν ότι κάθε μορφή σκευάσματος επιτυγχάνει την ίδια συγκέντρωση ή ότι μια οδός χορήγησης που διαφημίζεται ως ταχύτερη προσφέρει καλύτερο κλινικό αποτέλεσμα.

Το χρήσιμο ερώτημα είναι συγκεκριμένο: ποια μορφή σκευάσματος, χορηγούμενη μέσω ποιας οδού, έδωσε ποια μέτρηση σε ποιον πληθυσμό; Μια συγκέντρωση στο αίμα, μια απεικόνιση του εγκεφάλου και μια μπλε κηλίδα στο δέρμα απαντούν σε διαφορετικά ερωτήματα.

Η απορρόφηση είναι ένα βήμα σε μια μεγαλύτερη διαδικασία

Η απορρόφηση περιγράφει τη μετακίνηση από το σημείο χορήγησης στην κυκλοφορία. Μια ενδοφλέβια έγχυση εισέρχεται απευθείας στην κυκλοφορία του αίματος, παρακάμπτοντας αυτό το βήμα. Η κατανομή περιγράφει τη μετέπειτα μετακίνηση μεταξύ αίματος και ιστών.

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα συγκρίνει τη συστηματική έκθεση μετά από μια μη ενδοφλέβια δόση με την έκθεση μετά από μια ενδοφλέβια δόση, με προσαρμογή για τις διαφορετικές ποσότητες που χορηγήθηκαν. Οι μελέτες χρησιμοποιούν συνήθως το εμβαδόν κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης–χρόνου, ή AUC. Το AUC συνδυάζει τη μετρούμενη συγκέντρωση και τον χρόνο· δεν είναι απλώς η υψηλότερη συγκέντρωση ή η στιγμή κατά την οποία κάποιος αντιλαμβάνεται μια επίδραση.

Μια απορροφημένη ουσία μπορεί να μεταβολιστεί πριν φτάσει στη συστηματική κυκλοφορία. Συνεπώς, η μετακίνηση από το έντερο και η βιοδιαθεσιμότητα της μετρούμενης ένωσης δεν εκφράζονται απαραίτητα με το ίδιο ποσοστό. Στα πειράματα του Shin και των συνεργατών του σε ποντίκια, οι συγγραφείς εκτίμησαν ότι η γαστρεντερική απορρόφηση ήταν σχεδόν πλήρης, παρά τη χαμηλή μετρούμενη βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα, αποδίδοντας αυτή τη διαφορά στον μεταβολισμό. Πρόκειται για εύρημα σε ποντίκια, όχι για ποσοστό που μπορεί να αποδοθεί σε ένα προϊόν για ανθρώπινη χρήση.

Σύγκριση οδών χορήγησης και δειγμάτων

Αυτή η σύγκριση διαχωρίζει τις άμεσες μετρήσεις συγκέντρωσης από τις βιολογικές αποκρίσεις. Οι ποσότητες των μελετών περιγράφουν ερευνητικές συνθήκες, όχι εναλλάξιμες δόσεις ή οδηγίες χρήσης.

Οδός χορήγησης και μελέτη	Πληθυσμός και μορφή σκευάσματος	Δείγμα ή καταληκτικό σημείο	Τι τεκμηριώνει το εύρημα
Από του στόματος έναντι ενδοφλέβιας χορήγησης, Walter-Sack και συν.	16 υγιείς ενήλικες· εφάπαξ δόση 500 mg υδατικού διαλύματος από το στόμα έναντι 50 mg ενδοφλεβίως σε διασταυρούμενη μελέτη	Καμπύλες συγκέντρωσης–χρόνου στο πλάσμα	Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα ήταν 72.3%, με τυπική απόκλιση 23.9 ποσοστιαίων μονάδων. Αυτή η εκτίμηση αφορά τη μορφή του σκευάσματος και το πρωτόκολλο που εξετάστηκαν.
Από του στόματος έναντι ενδοφλέβιας χορήγησης, Peter και συν.	Επτά εθελοντές· 100 mg μέσω κάθε οδού· οι λεπτομέρειες της μορφής του σκευάσματος για χορήγηση από το στόμα δεν προσδιορίζονται στην περίληψη	Κυανό του μεθυλενίου σε ολικό αίμα, μετρούμενο με HPLC	Το AUC στο ολικό αίμα μετά τη χορήγηση από το στόμα ήταν σημαντικά χαμηλότερο από το AUC μετά την ενδοφλέβια χορήγηση. Το δείγμα και το πρωτόκολλο διαφέρουν από εκείνα της μελέτης του υδατικού σκευάσματος.
Ενδοδωδεκαδακτυλική έναντι ενδοφλέβιας χορήγησης, Peter και συν.	Αρουραίοι· κυανό του μεθυλενίου χορηγούμενο στο δωδεκαδάκτυλο ή σε φλέβα	Συγκεντρώσεις στους ιστούς και στο ολικό αίμα	Η χορήγηση στο δωδεκαδάκτυλο έδωσε υψηλότερες συγκεντρώσεις στο εντερικό τοίχωμα και στο ήπαρ, αλλά χαμηλότερες συγκεντρώσεις στον εγκέφαλο και στο ολικό αίμα από την ενδοφλέβια χορήγηση. Πρόκειται για μετρήσεις σε ιστούς αρουραίων.
Κατανομή στους ιστούς μετά από χορήγηση από το στόμα, Shin και συν.	Ποντίκια· κυανό του μεθυλενίου διαλυμένο σε απεσταγμένο νερό, χορηγούμενο με γαστρικό καθετηριασμό· ξεχωριστή σύγκριση με ενδοφλέβια χορήγηση	Πλάσμα και ομογενοποιήματα απομονωμένων ιστών, με χρήση υγρής χρωματογραφίας–φασματομετρίας μάζας	Η κατανομή στο ήπαρ ήταν έντονη. Η συγκέντρωση στους ιστούς δεν τεκμηριώνει θεραπευτικό όφελος στους ανθρώπους.
Ενδορρινική χορήγηση, Peng και συν.	Αρουραίοι που υποβλήθηκαν σε εξαντλητική κολύμβηση· κυανό του μεθυλενίου σε φυσιολογικό ορό, χορηγούμενο ως ρινικές σταγόνες υπό αναισθησία	Συμπεριφορά, δείκτες στον εγκεφαλικό ιστό και μορφολογία των μιτοχονδρίων	Το πείραμα ανέφερε βιολογικές επιδράσεις. Δεν τεκμηρίωσε τη ρινική βιοδιαθεσιμότητα στον άνθρωπο ή υπεροχή έναντι της από του στόματος ή της ενδοφλέβιας χορήγησης.
Εφαρμογή στο δέρμα, μελέτη νανοσωματιδίων και φωνοφόρησης του 2023	Απομονωμένο δέρμα από αυτί χοίρου· υδατικό διάλυμα κυανού του μεθυλενίου έναντι πολυμερικών νανοσωματιδίων, με ή χωρίς προεπεξεργασία με υπερήχους	Χρωστική στις στιβάδες του δέρματος και στο υγρό του διαμερίσματος υποδοχής μετά από 16 ώρες	Η κατακράτηση στο δέρμα ήταν μετρήσιμη, ενώ το κυανό του μεθυλενίου στο υγρό του διαμερίσματος υποδοχής ήταν κάτω από το όριο ποσοτικού προσδιορισμού της μεθόδου. Η τοπική διείσδυση και η μεταφορά διαμέσου του δέρματος ήταν διακριτά αποτελέσματα.

Το πλάσμα και το ολικό αίμα δεν μπορούν να θεωρούνται ισοδύναμα

Το ολικό αίμα περιέχει πλάσμα και κύτταρα του αίματος. Οι μετρήσεις στο πλάσμα εξετάζουν το υγρό κλάσμα μετά τον διαχωρισμό των κυττάρων. Όταν μια ένωση κατανέμεται στα κύτταρα, η αναφερόμενη συγκέντρωσή της εξαρτάται από το κλάσμα που αναλύει το εργαστήριο.

Οι πληροφορίες συνταγογράφησης του PROVAYBLUE δείχνουν γιατί μια σταθερή μετατροπή είναι αναξιόπιστη. Σε μία κλινική μελέτη ενδοφλέβιας χορήγησης, ο λόγος συγκέντρωσης αίματος προς πλάσμα ήταν 5.1 ± 2.8 στα πέντε λεπτά και σταθεροποιήθηκε στο 0.6 στις τέσσερις ώρες. Η σχέση μεταβλήθηκε με την πάροδο του χρόνου.

Οι ίδιες πληροφορίες αναφέρουν σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος περίπου 94% in vitro. Αυτό περιγράφει τη σύνδεση με πρωτεΐνες υπό εργαστηριακές συνθήκες. Δεν σημαίνει ότι το 94% δεν απορροφήθηκε ή ότι ένα σταθερό υπόλοιπο κλάσμα εισήλθε στον εγκέφαλο. Η συνολική συγκέντρωση στο πλάσμα περιλαμβάνει τόσο τη δεσμευμένη όσο και την αδέσμευτη ένωση.

Ακόμη και ένα αποτέλεσμα αλληλεπίδρασης φαρμάκων μπορεί να εξαρτάται από το δείγμα. Στη μελέτη χορήγησης υδατικού διαλύματος από το στόμα, η χλωροκίνη αύξησε τις συγκεντρώσεις κυανού του μεθυλενίου στο πλάσμα, αλλά όχι στο ολικό αίμα. Το πρακτικό δίδαγμα είναι να αναφέρεται πάντα ο τύπος του δείγματος όταν παρατίθεται ένα αποτέλεσμα, αντί να επιλέγεται το μεγαλύτερο ποσοστό από διαφορετικές μελέτες.

Η έκθεση του εγκεφάλου δεν τεκμηριώνει όφελος για τον εγκέφαλο

Τα στοιχεία ότι το κυανό του μεθυλενίου μπορεί να διαπεράσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό υποστηρίζουν τη διερεύνηση επιδράσεων στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Δεν καθορίζουν την ποσότητα που φτάνει σε μια συγκεκριμένη περιοχή του εγκεφάλου ενός ανθρώπου, ούτε αν αυτή η έκθεση ωφελεί σε κάποια νόσο.

Η δοκιμή λειτουργικής συνδεσιμότητας με χορήγηση από το στόμα συμπεριέλαβε 28 υγιείς ενήλικες και συνέκρινε το κυανό του μεθυλενίου με εικονικό φάρμακο χρησιμοποιώντας MRI. Οι παρατηρήσεις της αφορούσαν την εγκεφαλική δραστηριότητα και τη συνδεσιμότητα, όχι την άμεση χημική μέτρηση του κυανού του μεθυλενίου μέσα στον εγκέφαλο.

Μια ξεχωριστή μελέτη ενδοφλέβιας χορήγησης σε υγιείς ανθρώπους και αρουραίους διαπίστωσε μειώσεις στην εγκεφαλική αιματική ροή και σε μεταβολικές παραμέτρους υπό τις πειραματικές της συνθήκες. Αυτά τα αποτελέσματα προειδοποιούν ότι δεν πρέπει να θεωρούμε πως η άφιξη στον εγκέφαλο αυξάνει απαραίτητα την κατανάλωση ενέργειάς του. Επίσης, δεν επιτρέπουν την κατάταξη της από του στόματος χορήγησης έναντι της ενδοφλέβιας, επειδή οι μελέτες χρησιμοποίησαν διαφορετικούς πληθυσμούς, πρωτόκολλα και καταληκτικά σημεία.

Η είσοδος στα κύτταρα μέσω αναγωγής, επανοξείδωσης και κατανομής αφορά μια άλλη κλίμακα του ζητήματος. Η είσοδος μιας ένωσης σε ένα κύτταρο σε καλλιέργεια δεν αποδεικνύει από μόνη της κλινική αποτελεσματικότητα. Η διάκριση μεταξύ μοντέλων εξηγείται στο άρθρο πώς να διαβάζετε την έρευνα για το κυανό του μεθυλενίου.

Ισχυρισμοί για υπογλώσσια, ρινική, εισπνεόμενη και διαδερμική χορήγηση

Η υπογλώσσια χορήγηση σημαίνει απορρόφηση μέσω του ιστού κάτω από τη γλώσσα. Η κατάποση μέρους ενός υγρού προσθέτει μια συνιστώσα χορήγησης από το στόμα. Οι πηγές που εντοπίστηκαν για αυτό το άρθρο δεν τεκμηριώνουν αξιόπιστο ποσοστό υπογλώσσιας βιοδιαθεσιμότητας στον άνθρωπο ή αποδεδειγμένο πλεονέκτημα έναντι της κατάποσης. Η χρώση κάτω από τη γλώσσα δεν μπορεί να διαχωρίσει την απορρόφηση από τον βλεννογόνο από την έκθεση λόγω κατάποσης.

Η ενδορρινική χορήγηση αποτελεί ξεχωριστό ζήτημα. Η παραπάνω μελέτη σε αρουραίους χρησιμοποίησε ελεγχόμενη χορήγηση ρινικών σταγόνων υπό αναισθησία. Τα ευρήματά της για τη συμπεριφορά και τους ιστούς δεν τεκμηριώνουν το κλάσμα που απορροφάται μέσω του ρινικού ιστού, το κλάσμα που μεταφέρεται απευθείας από τη μύτη στον εγκέφαλο ή την απόδοση ενός σπρέι για καταναλωτική χρήση. Αυτοί οι ισχυρισμοί απαιτούν μετρήσεις συγκέντρωσης ειδικές για την οδό χορήγησης και κατάλληλους συγκριτικούς ελέγχους.

Η εισπνοή μέσω νεφελοποιητή προσθέτει την παραγωγή αερολύματος και την εναπόθεση στους αεραγωγούς, που εξαρτώνται από τη συσκευή. Μια πιλοτική αναφορά για νεφελοποίηση μετά από COVID αφορά αποτελέσματα πνευμονικής λειτουργίας και οξυγόνωσης. Η ύπαρξή της δεν παρέχει τρόπο αντιστοίχισης της έκθεσης από του στόματος ή ενδοφλεβίως με εκείνη από έναν οικιακό νεφελοποιητή. Ένας υγραντήρας οξυγόνου είναι επίσης διαφορετική συσκευή· ούτε οι μελέτες χορήγησης από το στόμα ούτε η συγκεκριμένη πιλοτική μελέτη τεκμηριώνουν την προσθήκη κυανού του μεθυλενίου στο δοχείο του. Μην χρησιμοποιείτε διαλύματα που προορίζονται για χορήγηση από το στόμα ή για εργαστηριακή χρήση σε αναπνευστικό εξοπλισμό.

Η διαδερμική χορήγηση σημαίνει μεταφορά μέσω του δέρματος προς τη συστηματική κυκλοφορία. Αντίθετα, ένα σκεύασμα τοπικής εφαρμογής μπορεί να συγκρατεί το κυανό του μεθυλενίου μέσα στο δέρμα. Το πείραμα σε δέρμα χοίρου δείχνει γιατί αυτά πρέπει να μετρώνται χωριστά. Τα συνοδευτικά πειράματα φωτοτοξικότητας σε καρκινικά κύτταρα επίσης δεν τεκμηριώνουν θεραπευτική επίδραση από ένα επίθεμα ή μια κρέμα για ανθρώπινη χρήση.

Οι επιδράσεις της τροφής χρειάζονται δική τους σύγκριση

Μια μελέτη που πραγματοποιήθηκε μετά από νηστεία τεκμηριώνει τι συνέβη υπό συνθήκες νηστείας. Δεν αποδεικνύει ότι η νηστεία βελτιώνει την απορρόφηση. Ένας ισχυρισμός για επίδραση της τροφής χρειάζεται σύγκριση μεταξύ συνθηκών λήψης τροφής και νηστείας, με την ίδια μορφή σκευάσματος και σχετικές μετρήσεις έκθεσης.

Η καταχωρισμένη μελέτη επίδρασης της τροφής με LMTB αφορά ένα συγγενές σκεύασμα, το οποίο το μητρώο διακρίνει από το χλωριούχο μεθυλοθειονίνιο. Η περιγραφή της μελέτης δεν αποτελεί αποτέλεσμα για την επίδραση της τροφής σε ένα συνηθισμένο διάλυμα κυανού του μεθυλενίου. Τα στοιχεία που εξετάζονται εδώ δεν δικαιολογούν έναν καθολικό ισχυρισμό ότι τα γεύματα μειώνουν την απορρόφηση ή ότι η νηστεία τη βελτιώνει.

Η αντιληπτή έναρξη της επίδρασης, το χρώμα των ούρων και η χρώση της γλώσσας δεν μπορούν να αντικαταστήσουν τις μετρήσεις συγκέντρωσης–χρόνου. Τα ερωτήματα για την παραμονή στον οργανισμό εξετάζονται στο άρθρο χρόνος ημίσειας ζωής και διάρκεια του κυανού του μεθυλενίου. Η κλινική επιλογή οδού χορήγησης εξαρτάται επίσης από την ένδειξη και από τις απαιτήσεις για τα ενέσιμα σκευάσματα, όχι μόνο από τη βιοδιαθεσιμότητα.