Methylenblau und bipolare Störung: Eine Analyse der klinischen Forschung

Die Kurzfassung

Methylenblau wird bei bipolarer Störung schon länger untersucht, als den meisten Menschen bewusst ist. Die Forschung begann in den 1970er-Jahren, als Forschende nach Alternativen und Ergänzungen zu Lithium suchten. Die gesamte Evidenzbasis ist klein: eine offene Fallserie, zwei ältere kontrollierte Studien und eine moderne randomisierte Crossover-Studie. Das übereinstimmende Signal dieser Untersuchungen ist eine Verbesserung depressiver Symptome und Restsymptome, wenn Methylenblau zur bestehenden Behandlung hinzugefügt wurde. Keine Studie zeigte eine antimanische Wirkung, und keine Studie ergab ein eindeutiges Signal für einen Wechsel in eine Manie. Die Stichproben waren allerdings viel zu klein, um diese Frage abschließend zu klären. Wer diese Substanz beurteilt, sollte die Untersuchungen als Studien zur ergänzenden Behandlung lesen, nicht als Belege für eine Monotherapie, und die Warnhinweise zu Wechselwirkungen berücksichtigen, bevor praktische Schlussfolgerungen gezogen werden.

Warum die bipolare Störung früh Aufmerksamkeit erhielt

Die Überlegung war nie, dass Methylenblau einem herkömmlichen Stimmungsstabilisierer ähnelte. Strukturell ähnelt es Phenothiazinen. Frühe Forschende vermuteten, es könne Vanadat im Plasma zu einer weniger aktiven Form reduzieren und dadurch die Aktivität der Natrium-Kalium-ATPase verändern, die mit zyklischen Stimmungsschwankungen in Verbindung gebracht wurde. Als ersten Machbarkeitsnachweis behandelten Naylor und Kollegen zwei Patienten mit kontinuierlich wechselnden Krankheitsepisoden und beobachteten längere euthyme Phasen. Dies gab den Anstoß für die nachfolgenden Untersuchungen. Howlands historische Darstellung von Methylenblau in der Psychiatrie ordnet diese Arbeit ein und zeichnet den Weg der Substanz von einer Vorstufe der Phenothiazine zu einem experimentellen Psychopharmakon nach.

Spätere mechanistische Arbeiten rückten die mitochondriale Funktion und das Redoxgleichgewicht in den Mittelpunkt der Begründung. Familienstudien, postmortale Befunde zur Genexpression und Tiermodelle haben mitochondriale Funktionsstörungen mit der bipolaren Störung in Verbindung gebracht. Dazu gehört die POLG1-Mutantenmaus, deren bipolarähnlicher Phänotyp teilweise auf Lithium anspricht. Aldas Übersichtsarbeit von 2019 zu Methylenblau bei neuropsychiatrischen Störungen argumentiert, dass die Fähigkeit der Substanz, Elektronen an blockierten Stellen der Elektronentransportkette vorbeizuleiten und dabei die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies zu verringern, sie zu einem nützlichen Forschungsansatz als mitochondrialer Modulator macht. Eine separate Übersichtsarbeit zu Methylenblau als potenziellem Antidepressivum ergänzt dieses mechanistische Bild um die Hemmung von MAO-A, die Blockade der Stickstoffmonoxid-Synthase und der Guanylatcyclase sowie entzündungshemmende Effekte. Mechanismen bleiben jedoch Hypothesen. Klinisch entscheidend ist, was die Studien gemessen haben und unter welchen Bedingungen.

Die Studien im Einzelnen

Fallserie von Narsapur und Naylor: therapieresistente Patienten, offene Behandlung

Der erste Bericht beschrieb eine unkontrollierte Serie von 24 chronisch oder schwer erkrankten Patienten, die ergänzend Methylenblau in einer Dosierung von 200 oder 300 mg täglich erhielten. Die Behandlungsdauer reichte von wenigen Tagen bis zu über einem Jahr. Neunzehn hatten eine bipolare (manisch-depressive) Erkrankung. Bei 14 dieser 19 Patienten wurde eine eindeutige Verbesserung festgestellt, entsprechend einem Anteil von 74 Prozent. Drei Patienten, deren bipolare Diagnose als unsicher galt, sprachen nicht an.

Diese Ergebnisse dienen der Hypothesenbildung und sind keine Wirksamkeitsdaten. Es gab keine Randomisierung, keine Verblindung und keine standardisierte Skala. Die Begleitmedikation wurde nur unvollständig dokumentiert. Eine Angabe von 74 Prozent aus einer offenen Serie mit therapieresistenten Patienten spiegelt die Einschätzung der Beobachtenden und die Patientenauswahl ebenso wider wie die Pharmakologie.

Naylor et al. 1986: zweijährige Crossover-Prophylaxe mit Lithium

Dies war die ambitionierteste der frühen Untersuchungen: eine zweijährige, doppelblinde, randomisierte Crossover-Studie mit 31 Patienten mit bipolarer Erkrankung. Alle Teilnehmenden sollten in zufälliger Reihenfolge ein Jahr lang 300 mg täglich und im anderen Jahr 15 mg täglich erhalten. Die Dosis von 15 mg diente als Vergleichsbehandlung. Sie wurde vor allem deshalb gewählt, weil die Verfärbung des Urins eine Verblindung mit einem tatsächlich inaktiven Placebo unmöglich machte. Entscheidend ist, dass alle Teilnehmenden während der gesamten Studie weiterhin Lithium erhielten. Es handelte sich also von Anfang an um eine ergänzende Prophylaxe.

Siebzehn der 31 Teilnehmenden schlossen beide Jahre ab. Bei ihnen waren die depressiven Symptome im Jahr mit 300 mg signifikant weniger schwer ausgeprägt als im Jahr mit 15 mg. Der Schweregrad manischer Symptome unterschied sich dagegen nicht zwischen den Dosierungen. Die Rate stationärer Aufnahmen wurde während der Studie als niedriger als zuvor angegeben. Aldas spätere Übersichtsarbeit merkt allerdings an, dass dies auch für die Phasen mit 15 mg galt, was die Interpretation erschwert. Die Forschenden selbst wiesen auf die Schwächen hin: kleine Stichprobe, 45 Prozent Studienabbrüche, einfache Bewertungsskalen, fragliche Verblindung und Unsicherheit darüber, ob 15 mg pharmakologisch inaktiv waren. Diese letzte Sorge erwies sich als vorausschauend, wie nachfolgend beschrieben.

Naylors Depressionsstudie mit niedriger Dosis: warum das „Placebo“ aktiv gewesen sein könnte

Ein anschließender dreiwöchiger, doppelblinder Vergleich untersuchte 15 mg täglich gegenüber einem inaktiven Placebo bei 35 Patienten mit schwerer depressiver Erkrankung und stellte eine signifikante Überlegenheit von Methylenblau fest. Es handelte sich um eine Depressionskohorte mit überwiegend unipolaren Erkrankungen, nicht um eine Studie zur bipolaren Störung. Daher gehört sie zur allgemeinen Evidenz zu Depression und nicht zur Evidenz für bipolare Störungen. Ihre Bedeutung für Leser, die sich mit bipolarer Störung befassen, ist methodischer Natur: Die Dosis von 15 mg, die in beiden Crossover-Studien als Vergleichsbehandlung diente, war selbst einem inaktiven Placebo überlegen gewesen. Jeder gegenüber 15 mg gemessene Behandlungsunterschied unterschätzt daher wahrscheinlich den vollständigen Unterschied gegenüber keiner Behandlung. Zugleich bedeutet dies, dass keine der beiden älteren Studien einen echten Placeboarm hatte.

Alda et al. 2017: die moderne Crossover-Studie zur ergänzenden Behandlung

Die bisher methodisch strengste Studie randomisierte 37 Erwachsene mit bipolarer Störung Typ I oder II und Restsymptomen auf Methylenblau 195 mg täglich gegenüber 15 mg täglich, jeweils über 13 Wochen im Crossover-Verfahren. Es handelte sich ausdrücklich um eine ergänzende Behandlung: Alle Teilnehmenden waren seit mindestens drei Monaten stabil auf Lamotrigin eingestellt und nahmen es weiter ein. Lithium, Divalproex, Antipsychotika und Antidepressiva waren in stabiler Dosierung erlaubt. Die Studie ist unter PubMed 27284082 indexiert. Die Symptome zu Studienbeginn waren leicht bis mittelschwer, mit mittleren Werten auf der Hamilton-Depressionsskala von etwa 7.6 und auf der Montgomery-Asberg-Skala von etwa 12.7.

Die Ergebnisse der Depressions- und Angstmessungen fielen zugunsten von 195 mg aus. Bei den Teilnehmenden, die die Studie abschlossen, lagen die Effektstärken bei etwa 0.71 auf der Hamilton-Depressionsskala, 0.80 auf der Montgomery-Asberg-Skala und 0.79 auf der Hamilton-Angstskala. Alle waren statistisch signifikant. Die Analyse aller 37 Patienten, bei der jeweils der letzte verfügbare Beobachtungswert fortgeschrieben wurde, ergab ähnlich signifikante Ergebnisse. Die Maniewerte blieben niedrig und stabil, ohne Behandlungseffekt. Die kognitive Testbatterie zeigte keinen signifikanten Nutzen bei Messungen des verbalen Gedächtnisses, der exekutiven Funktionen oder der Aufmerksamkeit. Zehn Teilnehmende brachen die Studie ab. Zu den Gründen gehörten eine Verschlechterung bipolarer Symptome, Angst, Flüssigkeitsretention und der Widerruf der Einwilligung. Unerwünschte Wirkungen waren hauptsächlich vorübergehendes Brennen beim Wasserlassen, Magen-Darm-Beschwerden und Kopfschmerzen.

Tabelle der klinischen Studien: was tatsächlich untersucht wurde

Das Muster sachlich einordnen

Drei Beobachtungen bleiben auch unter Berücksichtigung der Einschränkungen bestehen. Erstens ist die Wirkungsrichtung konsistent: Depressive Symptome und Restsymptome verbesserten sich unter der höheren Dosis in beiden kontrollierten Studien zur bipolaren Störung, mit moderaten Effektstärken in der modernen Studie. Zweitens stützt diese Literatur keine Aussage über eine antimanische Wirkung. Die eigens durchgeführte Maniestudie fiel negativ aus, und die Crossover-Studien fanden keinen Unterschied bei Manie. Das bedeutet, dass keine antimanische Wirksamkeit nachgewiesen wurde, und ist kein Beleg für eine Stabilisierung der Stimmung an beiden Polen. Drittens trat kein Signal für eine unter der Behandlung auftretende Manie auf, doch diese Aussage hat wenig Gewicht. Die Maniewerte zu Studienbeginn lagen nahe null, und die exponierten Stichproben umfassten lediglich einige Dutzend Personen. Diese Studien hätten daher ein klinisch relevantes Risiko für einen Wechsel in eine Manie nicht erkennen können. Die korrekte Formulierung lautet, dass kein Signal für einen solchen Wechsel beobachtet wurde, nicht, dass dieses Risiko ausgeschlossen wurde.

Zwei methodische Probleme verdienen besondere Aufmerksamkeit, weil sie die gesamte Evidenzbasis betreffen. Die Verblindung war in jeder Crossover-Studie grundsätzlich beeinträchtigt, da Methylenblau den Urin verfärbt und die Vergleichsbehandlung mit niedriger Dosis gerade deshalb gewählt wurde, um diesen Effekt nachzuahmen, während sie als inaktiv galt. Diese Annahme erwies sich jedoch als falsch: Die niedrige Dosis war bei Depression einem inaktiven Placebo überlegen. Damit waren die entscheidenden Vergleiche Dosisvergleiche zwischen zwei potenziell aktiven Behandlungen und keine Prüfungen eines Arzneimittels gegenüber Placebo. So gemessene Effektstärken sind schwer zu interpretieren und können nicht mit denen herkömmlicher placebokontrollierter Antidepressivastudien zusammengeführt werden.

Hier ist eine klare Begrenzung des Geltungsbereichs wichtig. Es handelt sich um Studien zur bipolaren Störung mit entsprechenden Endpunkten. Sie sollten nicht mit Evidenz aus anderen Populationen vermischt werden. Wer sich für benachbarte Forschungsgebiete interessiert, sollte die Befunde zu Angst, die Forschung zur Kognition und das Sicherheits- und Wechselwirkungsprofil getrennt betrachten, da jeweils andere Studiendesigns und Risikoaspekte eine Rolle spielen.

Sicherheitsaspekte bei Polypharmazie in der Behandlung bipolarer Störungen

Zwei Warnhinweise sind für Patienten mit bipolarer Störung unmittelbar relevant, da ihnen häufig serotonerge Wirkstoffe verschrieben werden. Methylenblau und sein Metabolit Azure B sind potente reversible MAO-A-Hemmer. Die gleichzeitige Anwendung mit SSRIs, SNRIs und anderen serotonergen Arzneimitteln kann ein Serotoninsyndrom auslösen. Nahezu alle veröffentlichten Toxizitätsfälle betrafen intravenöses Methylenblau. In der modernen Studie zur bipolaren Störung waren Antidepressiva bei 20 von 37 Teilnehmenden erlaubt, ohne dass ein serotonerges Ereignis auftrat. Diese begrenzte Erfahrung entkräftet jedoch die Warnung vor Wechselwirkungen nicht. Die aktuelle Produktinformation des intravenösen Präparats enthält hierzu einen hervorgehobenen Warnhinweis in einem Kasten. Unabhängig davon ist ein Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel eine Kontraindikation, weil Methylenblau eine Hämolyse auslösen kann. Die moderne Studie schloss solche Patienten aus. Die Kombination dieser Wirkstoffe erfordert ärztliche Überwachung. Hier geht es um pharmakologische Wechselwirkungen mit realen Risiken, nicht um eine harmlose Wechselwirkung zwischen Nahrungsergänzungsmitteln.

Was sich daraus für die Fragestellung ergibt

Zu Methylenblau bei bipolarer Störung gibt es wenige, überwiegend ältere Untersuchungen mit Hinweisen auf einen möglichen Nutzen sowie eine solide moderne Pilotstudie. Die sachliche Zusammenfassung lautet: Ergänzend eingesetztes Methylenblau in einer Dosierung von ungefähr 195 bis 300 mg täglich linderte in kleinen Stichproben wiederholt depressive Symptome und Restsymptome. Einmal zeigte sich ein Signal bei Angst. Es zeigte sich kein kognitiver Nutzen, keine antimanische Wirkung und kein Signal für einen Wechsel in eine Manie, das mit diesen Stichprobengrößen hätte erkannt werden können. Größere Studien mit echter Placebokontrolle, Populationen mit akuter bipolarer Depression, vorab festgelegter Überwachung eines Wechsels in eine Manie und angemessenen Verblindungsverfahren wurden bisher nicht durchgeführt. Bis dahin bleibt Methylenblau in diesem Kontext eine experimentelle ergänzende Behandlung. Die Befunde sind interessant genug für weitere Forschung, aber die Evidenz ist viel zu dünn, um belastbare Schlussfolgerungen zu stützen.