Methylenblåt ved vedvarende pruritus ani: evidens og begrænsninger

Forestil dig en patient, der i månedsvis har prøvet barrierecremer, svampemidler, steroidsalver og ændrede hygiejnevaner, men stadig har analkløe hver nat. En kolorektalkirurg nævner en injektion af blåt farvestof i huden omkring anus. De fleste læsere forestiller sig en lindrende væske, der lægger sig på huden, som endnu en lokal creme indgivet med en nål. Det omtalte indgreb bygger på et andet princip. Det beskadiger små sensoriske nerveender i dermis for at afbryde kløe-kradse-cyklussen, og evidensen bag det består af et lille antal ukontrollerede kirurgiske case-serier med uensartet opfølgning.

Denne artikel gennemgår litteraturen. Den beskriver, hvad specialistindgrebet indebærer, hvad der skal udelukkes, før kløen kan kaldes idiopatisk, hvad to centrale kilder rapporterer, og hvor evidensen er utilstrækkelig. For baggrundsviden om selve stoffet kan du læse om, hvordan methylenblåt virker på celleniveau, og se den bredere oversigt over godkendte medicinske anvendelser og anvendelser under undersøgelse.

Et indgreb, ikke en creme

Intradermal injektion eller injektion umiddelbart under huden af methylenblåt ved behandlingsresistent idiopatisk pruritus ani er et invasivt indgreb, der udføres af en kliniker. I offentliggjorte protokoller placeres fortyndet methylenblåt i dermis i den berørte hud omkring anus under sterile forhold, sædvanligvis med lokalbedøvelse eller regional blokade og med patienten liggende på maven. Den tilsigtede mekanisme er kemisk destruktion af overfladiske sensoriske nerveender. American Society of Colon and Rectal Surgeons beskriver injektion i og under den berørte hud og advarer om, at placering for tæt på overfladen indebærer risiko for hudnedbrydning eller sårdannelse.

Tre skel er vigtige. For det første er methylenblåt påført lokalt på hudoverfladen ikke den behandling, disse studier undersøgte, og der findes ingen sammenlignelig evidens for, at det kan erstatte det intradermale indgreb. For det andet kan de offentliggjorte protokoller ikke bruges som grundlag for selvinjektion. Kontrol med dybden er afgørende for sikkerheden: For overfladisk placering indebærer risiko for sårdannelse og nekrose, mens for dyb placering eller usteril teknik indebærer risiko for absces og skade på anatomiske strukturer. For det tredje er det kommercielle injektionspræparat med methylenblåt, der sælges i USA, godkendt til intravenøs behandling af erhvervet methæmoglobinæmi, så intradermal anvendelse omkring anus er uden for den godkendte indikation. Læsere, der tager serotonerge lægemidler, bør også gennemgå advarslerne om serotoninsyndrom og lægemiddelinteraktioner, som omtales yderligere nedenfor.

Stil diagnosen først: kløe har oftest en årsag

Pruritus ani beskriver et symptom, ikke én bestemt sygdom. Retningslinjer klassificerer sekundære årsager som anorektale, dermatologiske, infektiøse, systemiske, irritative og psykogene og anbefaler sygehistorie, anorektal undersøgelse med anoskopi og målrettede undersøgelser, før betegnelsen idiopatisk anvendes. De kliniske retningslinjer fra Italian Society of Colorectal Surgery beskriver denne udredning, herunder podninger eller skrabeprøver, laboratorieprøver, lappetest og biopsi valgt ud fra fundene.

Almindelige forklaringer, der skal udelukkes, omfatter hæmorider, fissur, fistel, hudflige, afføringslækage eller inkontinens, prolaps og vorter samt kontakteksem fra sæber, vådservietter, duftstoffer og lokale hudprodukter, foruden fugt og skjult forurening med afføring. Hudsygdomme, der kan give lignende symptomer, omfatter psoriasis, lichen sclerosus og lichen simplex chronicus. Infektioner omfatter Candida, dermatofytter, børneorm, fnat og seksuelt overførte årsager. Systemiske sammenhænge omfatter diabetes, kolestatisk leversygdom, kronisk nyresygdom og sygdomme i skjoldbruskkirtlen. Vedvarende, atypiske eller ulcererede læsioner kræver biopsi for at udelukke anal intraepitelial neoplasi eller ekstramammær Pagets sygdom. Kun den meget lille gruppe med vedvarende, intense symptomer trods denne udredning og konservativ behandling kommer i betragtning til injektion, hvilket også er holdningen i ASCRS' patientvejledning.

Hvad metaanalysen fra 2023 fandt

Den bredeste sammenfatning er en metaanalyse af enkeltarmede studier fra 2023 af Jia og kolleger, som samlede 7 studier og 225 patienter. Symptomerne forsvandt efter én injektion hos 76.1 procent (95 procent konfidensinterval 64.9 til 87.3), stigende til 85.4 procent efter en anden injektion. Den rapporterede remission var 75.3 procent efter ét år og 77.3 procent efter tre år, faldende til 24.0 procent efter fem år.

Disse tal skal læses med omtanke. De samlede studier var ukontrollerede serier fra 1979 til 2019 med forskellige teknikker, koncentrationer og endepunkter, og den statistiske heterogenitet var høj. Procenterne for langtidsresultater stammer ikke fra én kohorte fulgt i fem år. Forskellige små studier bidrog på forskellige tidspunkter, så femårstallet er usikkert. Typiske komplikationer var midlertidig blå tatovering og følelsesløshed omkring anus, og rapporterede hændelser omfattede cellulitis, hæmatom, midlertidig afføringslækage, urinretention, overfladisk absces og langvarigt ændret følesans. Det er værd at bemærke, at den historiske serie med hudnekrose af Eusebio og kolleger (1990) ikke indgik i de syv samlede studier, så beroligende formuleringer om sikkerhed i metaanalysen betyder ikke, at nekrose aldrig er forekommet. Vores oversigt over methylenblåts sikkerhedsprofil sætter disse hændelser i perspektiv.

Hvad det største enkeltstudie fandt

Det største enkeltstudie er en retrospektiv gennemgang fra 2019 af en prospektiv database af Kim og kolleger. Af 362 patienter, der henvendte sig med analkløe, fik 259 det bedre med konservativ behandling, hvilket efterlod 103 med svære behandlingsresistente symptomer, som blev behandlet med intradermal injektion. Protokollen blandede 5 mL methylenblåt-stamopløsning på 1 procent med 15 mL lidocain på 1 procent, hvilket gav 20 mL injektionsvæske med en slutkoncentration på omtrent 0.25 procent, indgivet under sadelblokade. Denne skelnen mellem stamopløsningens koncentration og slutkoncentrationen går igen i litteraturen: Artikler, der angiver 1 procent, beskriver ofte stamopløsningen, ikke den fortyndede blanding, der faktisk injiceres.

Efter seks uger blev 87 af 96 fulgte patienter (90.6 procent) klassificeret som forbedrede. Otte patienter fik senere en gentagen injektion, og fem af dem oplevede bedring. Efter tre år var 53 af 62 patienter, som var tilgængelige for langtidsvurdering (85.5 procent), forbedrede, og blandt 53 patienter med indledende respons fik 4 (7.5 procent) tilbagefald. Frafald begrænser fortolkningen af disse tal: Kun 62 af de oprindelige 103 bidrog med treårsdata. Blå tatovering var fortsat til stede hos 84 af 96 (87.5 procent) efter seks uger og var generelt svundet ind til små punktformede områder efter omkring fire uger. Hæmatom forekom hos 6 af 62 (9.7 procent) og forsvandt af sig selv. Forfatterne rapporterede ingen afføringslækage, cellulitis, nekrose eller absces i deres kohorte.

Tabel over studiekvalitet og opfølgning

Tabellen nedenfor er det centrale referencepunkt for denne gennemgang. Koncentrationer markeret med en stjerne er skøn over den færdige blanding, da flere artikler kun rapporterede stamopløsningens styrke.

Mønstret på tværs af rækkerne er ensartet. Det tidlige respons er som regel højt, mens skøn over tilbagefald i høj grad afhænger af, hvor længe patienterne observeres, og hvor mange der fortsat følges. Samalavicius rapporterede tidligt symptomophør hos 100 procent, men senere tilbagefald hos 80 procent ved en median opfølgning på 47 måneder; Kim rapporterede under 8 procent tilbagefald efter tre år blandt patienter med respons, som fortsat deltog i opfølgningen. Små stikprøver, gentagne injektioner, forskellige endepunkter og frafald gør direkte sammenligning upålidelig.

Begrænsninger, læseren bør huske

Intet randomiseret studie understøtter dette indgreb. Alle effektskøn ovenfor stammer fra ukontrollerede serier eller en retrospektiv kohorte, så placeborespons, regression mod gennemsnittet og samtidige hygiejnetiltag kan ikke adskilles fra behandlingseffekten. Protokollerne varierer med hensyn til injektionsplan, volumen, rapportering af koncentration, tilsætning af bedøvelsesmiddel og brug af steroid, hvilket betyder, at der ikke findes en standardiseret dosis: Sammenlign slutkoncentrationerne i blandingen, ikke stamopløsningernes etiketter. Serier med 6 til 103 patienter kan ikke fastslå hyppigheden af sjældne hændelser som overfølsomhed eller systemiske reaktioner, og opfølgningen med hensyn til sene tilbagefald er ufuldstændig i de fleste studier.

Historikken med nekrose bør beskrives klart. Tre af 23 patienter i Eusebios serie fra 1990 udviklede hudnekrose i hele hudens tykkelse, som krævede debridering. Teknikken har siden bevæget sig mod mere fortyndede slutblandinger og intradermal frem for dyb placering, og senere serier rapporterer mildere komplikationer, men den historiske hændelse er en del af dokumentationen og taler imod ukritisk anvendelse.

Systemiske lægemiddeladvarsler gælder også i princippet. Den aktuelle produktinformation for methylenblåt til injektion indeholder en fremhævet advarsel om potentielt dødeligt serotoninsyndrom ved brug sammen med serotonerge lægemidler og opioider, angiver rapporter om anafylaksi og kontraindicerer brug ved G6PD-mangel og svær overfølsomhed over for thiazinfarvestoffer. Disse advarsler stammer hovedsageligt fra systemisk intravenøs anvendelse, og den systemiske eksponering efter injektion omkring anus er dårligt kvantificeret, så man kan ikke antage, at de er irrelevante. Oplys om alle antidepressiva, opioider og din G6PD-status før ethvert indgreb med methylenblåt.

Hvem kan drøfte det med en kliniker?

Målgruppen er snæver: Personer med idiopatisk kløe, som fortsætter, efter at sekundære årsager er blevet undersøgt, og konservative tiltag har svigtet, og som er så svær, at tatovering, følelsesløshed og en lille risiko for infektion eller kontinensforstyrrelser er acceptable afvejninger. Medbring en tidslinje over symptomerne, tidligere behandlinger med datoer, undersøgelsesrapporter, herunder anoskopi og eventuel biopsi, samt en komplet medicinliste. Nyttige spørgsmål er samlet i vores spørgsmål til en kliniker om methylenblåt. Få ikke foretaget injektion hos en behandler, der springer den diagnostiske udredning over, og forsøg aldrig selvinjektion.