Methylenblåt og postoperativ kognition: forsøg på mennesker og mekanismer i dyr

Ældre voksne kan nogle gange tænke mindre klart efter en større operation end før. Familierne bemærker det. Klinikerne måler det. Spørgsmålet er, om methylenblåt, givet omkring tidspunktet for anæstesi, beskytter hjernen. To typer evidens belyser spørgsmålet, og de besvarer forskellige dele af det. Et perioperativt forsøg på mennesker rapporterer, hvad der skete med patienterne. En model med ældre mus foreslår, hvordan beskyttelsen kan fungere inde i neuronerne. Ingen af dem kan erstatte den anden.

Det første skridt er at skelne mellem to udfald, som ofte blandes sammen.

Delirium og målt kognitiv tilbagegang er forskellige begreber

Postoperativt delirium er en akut, fluktuerende forstyrrelse af opmærksomhed og bevidsthed. En patient er klar den ene time og forvirret den næste. Hospitaler opdager det med vurderingsredskaber som 3D-CAM, der bruges ved patientens seng, som regel mere end én gang om dagen, fordi en enkelt vurdering kan overse det.

Postoperativ kognitiv dysfunktion er noget andet. Det er en målt tilbagegang i formaliserede test sammenlignet med patientens eget præoperative udgangspunkt, som omfatter hukommelse, opmærksomhed og eksekutive funktioner. Testningen foregår dage eller uger senere. En patient kan have det ene uden det andet.

Denne skelnen er vigtig, fordi de to udfald måles med forskellige redskaber, på forskellige tidspunkter og af forskellige bedømmere. Når et forsøg rapporterer begge dele, skal de læses som to separate påstande. Baggrunden for denne disciplin i læsning af forsøgsrapporter gennemgås i sådan læser du forskning i methylenblåt.

Hvad forsøget på mennesker gjorde

Den vigtigste evidens fra mennesker kommer fra et åbent randomiseret forsøg på Huashan Hospital, offentliggjort i Journal of Clinical Anesthesia i 2021. Det omfattede 248 patienter i alderen 60 til 80 år, som gennemgik planlagt større ikke-hjertekirurgi, hvor neurokirurgi var udelukket. Indgrebene omfattede thoraxkirurgi, ortopædkirurgi, urologisk kirurgi og større abdominalkirurgi. Halvdelen fik methylenblåt 2 mg/kg intravenøst, fortyndet til 50 mL og indgivet som infusion inden for 60 minutter umiddelbart efter indledning af anæstesien. Halvdelen fik 50 mL saltvand efter samme tidsplan.

Delirium var det primære endepunkt. Bedømmerne screenede med 3D-CAM to gange dagligt med mindst seks timers mellemrum på postoperative dage 1 til 5 eller indtil udskrivning og karakteriserede positive screeningsresultater med Memorial Delirium Assessment Scale. Forvirring på opvågningsstuen blev registreret separat som opvågningsdelirium. Kognition var det sekundære endepunkt: et formaliseret testbatteri dagen før operationen og igen omkring postoperativ dag 7, hvor tilbagegang blev defineret som en forværring på mere end én standardafvigelse i mindst to test. Det er tidlig tilbagegang, som nu normalt kaldes forsinket neurokognitiv restitution. Efter tre måneder brugte forskerne en telefonisk screening, TICS-m, men der var ingen præoperativ TICS-m-måling at sammenligne med.

De tidlige resultater var til fordel for methylenblåt. Delirium forekom hos 9 af 124 patienter, der fik methylenblåt (7.3 procent), mod 30 af 124 kontrolpatienter (24.2 procent), med en justeret oddsratio på 0.24 og et 95 procent konfidensinterval fra 0.11 til 0.53. Tidlig kognitiv tilbagegang forekom hos 20 af 124 (16.1 procent) mod 49 af 122 (40.2 procent). Opvågningsdelirium på opvågningsstuen var omtrent lige hyppigt i grupperne, cirka 18 mod 23 procent. Efter tre måneder var resultaterne fra telefonscreeningen næsten identiske (medianer på 34.5 og 34.0) uden statistisk forskel.

Disse tal skal ses sammen med deres begrænsninger. Forsøget var udtrykkeligt åbent. Anæstesilægerne kendte gruppetildelingen, og methylenblåt farver urinen blågrøn i tre til fem dage, hvilket kan afsløre gruppen for patienter og bedømmere. Forsøget blev gennemført på ét center. Den kognitive opfølgning med en passende måling af udgangspunktet varede cirka en uge; den telefoniske screening efter tre måneder kan ikke vise en ændring fra udgangspunktet, fordi der ikke findes en telefonisk måling fra før operationen. Hændelser som kvalme, opkastning og svimmelhed, der var opgjort i tabeller, forekom omtrent lige hyppigt i grupperne, og der blev ikke rapporteret serotoninsyndrom eller klinisk betydende hæmolytisk anæmi hos nogen patient. Feber var hyppigere med methylenblåt (16 af 124 mod 3 af 124). Unormal leverfunktion forekom i begge grupper og fulgte tilfældene med hepatektomi.

Hvad modellen med ældre mus tilføjer

Et separat studie med 18 måneder gamle mus undersøger et mekanistisk spørgsmål, ikke et klinisk. Femogfyrre hanmus af stammen C57BL/6J blev fordelt på tre grupper med femten i hver: kun ilt, 3 procent sevofluran i to timer eller samme sevofluraneksponering med en enkelt intraperitoneal injektion af methylenblåt på 5 mg/kg to timer før. Indlæring og hukommelse blev testet med Morris-vandlabyrinten, og væv fra hippocampus blev undersøgt for mitokondriernes form og for proteiner, der styrer mitokondriel fission.

Sevofluran øgede proteasen SENP3, fjernede et lille modificerende protein (SUMO2/3) fra fissionsregulatoren Drp1, fragmenterede mitokondrierne og forringede præstationen i labyrinten. Forbehandling med methylenblåt vendte hvert led i denne kæde: mindre deSUMOylering af Drp1, mindre fragmentering og bedre hukommelsesresultater. Forfatterne præsenterer Drp1's SUMOyleringsstatus som en kontakt, der forbinder eksponering for anæstesimidlet med mitokondriel og kognitiv skade.

Det er en konkret, testbar mekanisme, og den gør signalet hos mennesker biologisk mindre overraskende. Men bemærk alt det, modellen ikke er. Det var ældre, men ellers raske mus, som kun fik anæstesi, uden operation og uden komorbiditet. Stoffet blev injiceret i bughulen to timer før eksponeringen, et forbehandlingsdesign, der adskiller sig fra den kliniske infusion efter indledning af anæstesien. Vævsfund i musenes hippocampus fastslår ikke, at den samme mekanisme forklarer resultatet hos mennesker.

De to studier side om side

En anden, større forsøgsprotokol tydeliggør, hvor feltet er på vej hen. Det registrerede forsøg med bugspytkirtelkirurgi NCT04529265 var planlagt til at omfatte 314 patienter i alderen 55 til 80 år, blinding af både deltagere og bedømmere af udfald samt to intraoperative doser på i alt 3 mg/kg. Delirium under indlæggelsen var det primære endepunkt, mens kognition på dag 7, inflammatoriske markører og længere onkologisk opfølgning var sekundære endepunkter. Registeroplysningerne angiver afslutning i december 2024, og resultaterne er siden offentliggjort i Journal of Clinical Anesthesia i 2026. Denne blindede gentagelse er det studie, man bør holde øje med, før fundet fra det åbne forsøg ophøjes til en fastslået konklusion.

Sikkerheden kan ikke overføres fra operationsstuen til hjemmet

Alle de kognitive resultater ovenfor stammer fra overvåget intravenøs brug under operation. Disse rammer omfatter anæstesilæger, overvågningsudstyr, lægemidler til genoplivning og screening for lægemidler, der kan interagere. Intet af dette kan overføres til oral brug derhjemme.

To advarsler er specifikke. Methylenblåt hæmmer monoaminoxidase, så kombination med serotonerge antidepressiva kan udløse serotoninsyndrom. Denne risiko fremhæves i en særlig advarselsboks i ordinationsinformationen for injektionspræparatet; lægemidler, der kan interagere, gennemgås i lægemiddelinteraktioner med methylenblåt. Patienter med G6PD-mangel risikerer hæmolyse. Den blå misfarvning af urin og hud, som i sig selv er harmløs, er også grunden til, at fremtidige forsøg skal gøre mere for at sikre blinding end det åbne studie gjorde. Generelle sikkerhedsprincipper for håndtering og indkøb opsummeres i grundlæggende sikkerhed ved methylenblåt.

Konklusion

Et åbent forsøg med ældre operationspatienter rapporterer markant mindre delirium og mindre tidlig målt tilbagegang efter en enkelt intraoperativ IV-dosis, uden kognitiv forskel efter tre måneder og med de svagheder ved blindingen, som forfatterne selv beskriver. En anæstesimodel med ældre mus giver en sammenhængende mitokondriel forklaring på, hvordan en sådan beskyttelse kunne opstå. Betragt dem som to separate udsagn: et klinisk signal, der afventer en blindet gentagelse, og en mekanisme, der afventer bekræftelse hos mennesker. Læsere, der mere generelt følger hukommelsesresultater i forbindelse med aldring, kan også have interesse i methylenblåt og hukommelse ved aldring.