Absorption og fordeling af methylenblåt efter administrationsvej

Methylenblåt kan nå kredsløbet efter oral administration, og dyreforsøg viser fordeling til organer, herunder hjernen. Disse fund dokumenterer ikke, at alle formuleringer når samme koncentration, eller at en administrationsvej, der markedsføres som hurtigere, giver et bedre klinisk resultat.

Det nyttige spørgsmål er konkret: Hvilken formulering, givet ad hvilken administrationsvej, gav hvilken måling i hvilken population? En blodkoncentration, en hjerneskanning og en blå plet på huden besvarer forskellige spørgsmål.

Absorption er ét trin i en længere proces

Absorption beskriver bevægelsen fra et administrationssted ind i kredsløbet. En intravenøs infusion går direkte ind i blodbanen og omgår dette trin. Fordeling beskriver den efterfølgende bevægelse mellem blod og væv.

Absolut biotilgængelighed sammenligner den systemiske eksponering efter en ikke-intravenøs dosis med eksponeringen efter en intravenøs dosis, korrigeret for de forskellige administrerede mængder. Studier bruger ofte arealet under koncentrations-tidskurven, også kaldet AUC. AUC kombinerer den målte koncentration og tiden; det er ikke blot den højeste koncentration eller det tidspunkt, hvor nogen bemærker en effekt.

Et absorberet stof kan blive metaboliseret, før det når det systemiske kredsløb. Derfor behøver transporten ud af tarmen og biotilgængeligheden af den målte forbindelse ikke at have samme procenttal. I Shin og kollegers museforsøg anslog forfatterne en næsten fuldstændig gastrointestinal absorption trods lav målt oral biotilgængelighed og pegede på metabolisme som en forklaring. Det er et fund hos mus, ikke en procentdel, der kan tilskrives et produkt til mennesker.

Sammenligning af administrationsveje og prøver

Denne sammenligning skelner mellem direkte koncentrationsmålinger og biologiske responser. Mængderne i studierne beskriver forsøgsbetingelser, ikke indbyrdes udskiftelige doser eller brugsanvisninger.

Administrationsvej og studie	Population og formulering	Prøve eller endepunkt	Hvad fundet dokumenterer
Oral versus IV, Walter-Sack et al.	16 raske voksne; en enkelt oral dosis på 500 mg i vandig opløsning versus 50 mg IV i et overkrydsningsstudie	Koncentrations-tidskurver i plasma	Den gennemsnitlige absolutte orale biotilgængelighed var 72.3%, med en standardafvigelse på 23.9 procentpoint. Dette estimat gælder den testede formulering og protokol.
Oral versus IV, Peter et al.	Syv frivillige; 100 mg ad hver administrationsvej; detaljer om den orale formulering er ikke angivet i resuméet	Methylenblåt i fuldblod målt med HPLC	Den orale AUC i fuldblod var væsentligt lavere end AUC efter IV. Prøven og protokollen adskiller sig fra studiet af den vandige formulering.
Intraduodenal versus IV, Peter et al.	Rotter; methylenblåt administreret i tolvfingertarmen eller en vene	Koncentrationer i væv og fuldblod	Administration i tolvfingertarmen gav højere koncentrationer i tarmvæg og lever, men lavere koncentrationer i hjerne og fuldblod end IV-administration. Dette var vævsmålinger hos rotter.
Vævsfordeling efter oral administration, Shin et al.	Mus; methylenblåt opløst i destilleret vand, administreret via mavesonde; separat IV-sammenligning	Plasma og homogenater af udtaget væv, analyseret med væskekromatografi–massespektrometri	Fordelingen til leveren var fremtrædende. Vævskoncentration dokumenterer ikke en behandlingsgevinst hos mennesker.
Intranasal, Peng et al.	Rotter, der svømmede til udmattelse; methylenblåt i saltvandsopløsning, administreret som næsedråber under bedøvelse	Adfærd, markører i hjernevæv og mitokondriernes morfologi	Forsøget rapporterede biologiske effekter. Det dokumenterede ikke nasal biotilgængelighed hos mennesker eller overlegenhed i forhold til oral eller IV-administration.
Påføring på huden, studie fra 2023 af nanopartikler og sonoforese	Udtaget hud fra griseører; vandig methylenblåt-opløsning versus polymere nanopartikler, med eller uden forbehandling med ultralyd	Farvestof i hudlag og receptorvæske efter 16 timer	Tilbageholdelse i huden kunne måles, mens methylenblåt i receptorvæsken lå under metodens kvantificeringsgrænse. Lokal penetration og transport gennem huden var forskellige udfald.

Plasma og fuldblod kan ikke betragtes som ækvivalente

Fuldblod indeholder plasma og blodceller. Plasmamålinger undersøger væskefraktionen, efter at cellerne er adskilt. Når en forbindelse fordeler sig ind i celler, afhænger den rapporterede koncentration af, hvilken fraktion laboratoriet analyserer.

Ordinationsinformationen for PROVAYBLUE illustrerer, hvorfor en fast omregning er upålidelig. I et klinisk IV-studie var forholdet mellem blod og plasma 5.1 ± 2.8 efter fem minutter og nåede et plateau på 0.6 efter fire timer. Forholdet ændrede sig over tid.

Den samme produktinformation angiver cirka 94% binding til plasmaproteiner in vitro. Dette beskriver binding til proteiner under laboratorieforhold. Det betyder ikke, at 94% ikke blev absorberet, eller at en fast resterende andel nåede ind i hjernen. Den samlede plasmakoncentration omfatter både bundet og ubundet forbindelse.

Selv et resultat om lægemiddelinteraktion kan afhænge af prøven. I studiet af den vandige orale formulering øgede klorokin koncentrationen af methylenblåt i plasma, men ikke i fuldblod. Den praktiske lære er at bevare oplysningerne om prøvetypen, når man citerer et resultat, frem for at vælge den største procentdel fra forskellige studier.

Eksponering i hjernen dokumenterer ikke en gavnlig effekt i hjernen

Evidens for, at methylenblåt kan krydse blod-hjerne-barrieren, understøtter undersøgelser af centrale effekter. Den fastslår ikke, hvor stor en mængde der når en bestemt hjerneregion hos et menneske, eller om denne eksponering gavner ved en sygdom.

Studiet af funktionel konnektivitet efter oral administration omfattede 28 raske voksne og sammenlignede methylenblåt med placebo ved hjælp af MR-skanning. Observationerne vedrørte hjerneaktivitet og konnektivitet, ikke direkte kemisk måling af methylenblåt inde i hjernen.

Et separat IV-studie hos raske mennesker og rotter fandt reduktioner i hjernens blodgennemstrømning og metaboliske målinger under forsøgsbetingelserne. Disse resultater maner til forsigtighed med at antage, at et stof, som når hjernen, nødvendigvis øger dens energiforbrug. De kan heller ikke rangordne oral administration i forhold til IV-administration, fordi studierne brugte forskellige populationer, protokoller og endepunkter.

Optagelse i celler gennem reduktion, reoxidation og fordeling vedrører en anden skala af problemstillingen. At en forbindelse trænger ind i en celle i kultur, dokumenterer ikke i sig selv klinisk effekt. Forskellen mellem modeller forklares i sådan læser du forskning i methylenblåt.

Påstande om sublingual, nasal, inhaleret og transdermal administration

Sublingual administration betyder absorption gennem vævet under tungen. Hvis noget af væsken synkes, tilføjes en oral komponent. De kilder, der blev fundet til denne artikel, dokumenterer ikke en pålidelig procentdel for sublingual biotilgængelighed hos mennesker eller en påvist fordel i forhold til at synke stoffet. Misfarvning under tungen kan ikke skelne mellem absorption gennem slimhinden og eksponering fra den del, der er blevet sunket.

Intranasal administration er et særskilt spørgsmål. Rotteforsøget ovenfor brugte kontrollerede næsedråber under bedøvelse. Fundene om adfærd og væv dokumenterer ikke den andel, der blev absorberet gennem næsevævet, en direkte andel fra næse til hjerne eller egenskaberne ved en spray til forbrugere. Disse påstande kræver koncentrationsmålinger, der er specifikke for administrationsvejen, og egnede sammenligninger.

Inhalation gennem en nebulisator tilføjer apparatafhængig aerosoldannelse og aflejring i luftvejene. En pilotrapport om nebulisering efter COVID vedrører udfald for lungefunktion og iltning. Dens eksistens giver ikke grundlag for at omregne oral eller IV-eksponering til brug af en nebulisator i hjemmet. En iltfugter er endnu en anden type apparat; hverken de orale studier eller pilotstudiet validerer tilsætning af methylenblåt til dens beholder. Brug ikke orale opløsninger eller laboratorieopløsninger til respirationsudstyr.

Transdermal administration betyder transport gennem huden mod det systemiske kredsløb. En formulering til lokal påføring kan i stedet tilbageholde methylenblåt i huden. Forsøget med grisehud viser, hvorfor disse forhold skal måles hver for sig. De tilhørende fototoksicitetsforsøg med kræftceller dokumenterer heller ikke en terapeutisk effekt af et plaster eller en creme til mennesker.

Fødeeffekter kræver deres egen sammenligning

Et studie udført efter faste dokumenterer, hvad der skete under faste. Det beviser ikke, at faste forbedrer absorptionen. En påstand om fødeeffekt kræver en sammenligning mellem indtagelse med mad og i fastende tilstand med samme formulering og relevante eksponeringsmålinger.

Det registrerede studie af fødeeffekt for LMTB vedrører en beslægtet formulering, som registreringen skelner fra methylthioniniumchlorid. Studiebeskrivelsen er ikke et resultat om fødeeffekt for almindelig methylenblåt-opløsning. Den evidens, der gennemgås her, begrunder ikke en universel påstand om, at måltider reducerer absorptionen, eller at faste forbedrer den.

Oplevet virkningsstart, urinens farve og misfarvning af tungen kan ikke erstatte koncentrations-tidsmålinger. Spørgsmål om, hvor længe stoffet forbliver i kroppen, hører til methylenblåts halveringstid og varighed. Klinisk valg af administrationsvej afhænger også af indikationen og kravene til injicerbare formuleringer, ikke kun af biotilgængeligheden.