Daglig og langvarig brug af methylenblåt: evidens og begrænsninger

Forskningen fastlægger ikke et generelt regime for daglig brug af methylenblåt hos raske voksne. Gentagen eksponering hos mennesker er blevet undersøgt, herunder i et lille seks måneder langt psykiatrisk forsøg. Der findes også længere forsøg med en beslægtet, men kemisk anderledes formulering. Ingen af kategorierne dokumenterer, at en uspecificeret detailhandelsopløsning er sikker eller gavnlig ved brug på ubestemt tid.

Det relevante spørgsmål er mere præcist end “Er det nogensinde blevet undersøgt på lang sigt?” Det er: hvilket stof, givet ad hvilken administrationsvej, til hvem, hvor længe og med hvilke målte resultater?

Læs eksponering og opfølgning hver for sig

En eksponeringsperiode beskriver, hvornår behandlingen blev administreret. Opfølgning beskriver, hvornår forskerne efterfølgende undersøgte deltagerne. Tre måneders opfølgning efter fem behandlingsdage betyder ikke tre måneders dosering. På samme måde indebærer et studie, der slutter, når musene er 30 måneder gamle, ikke nødvendigvis 30 måneders behandling.

Forsidebilledet illustrerer denne forskel skematisk. Dets prikker er forklarende og ikke målte studiedata. Diagrammet nedenfor viser de faktiske varigheder fra udvalgte studier. “Ingen separat opfølgning rapporteret” betyder, at den citerede rapport ikke dokumenterer en yderligere observationsperiode uden behandling; det betyder ikke, at alle mulige senere udfald blev vurderet og fundet normale.

Diagram over studievarighed

Studie og model	Formulering og administrationsvej	Eksponeringsperiode	Observation eller opfølgning	Primært undersøgt spørgsmål
Rodriguez og kolleger: hjernebilleddannelse hos raske voksne	USP methylene blue, methylthioninium chloride; oral	Én administration	Baseline og gentagen MR-scanning fra 60 minutter efterfølgende	Akutte ændringer i hjernens blodgennemstrømning og netværk, ikke kronisk sikkerhed
Ibarra-Estrada og kolleger: 91 patienter med septisk shock	Methylene blue i saltvand; intravenøs infusion	Tre daglige infusioner, hver af seks timers varighed	Kliniske udfald vurderet frem til dag 28	Brug af vasopressorer, hospitalsudfald, dødelighed og bivirkninger
Zoellner og kolleger: 42 deltagere med PTSD	Methylene blue; oral, sammen med psykoterapi	Administration efter fem daglige sessioner med forestillet eksponering	Vurderinger gennem tre måneders opfølgning	Symptomer og funktion efter en kort kombineret intervention
Gureev og kolleger: C57BL/6-mus	MB ved to rapporterede daglige eksponeringsniveauer; administrationsvejen er ikke klart angivet i metoderne	Fire uger	Ugentlig prøvetagning af fæces; labyrinttest i de sidste fem dage; ingen separat restitutionsopfølgning rapporteret	Mikrobiomets sammensætning og præstation i labyrint
Jena og Chainy: hun-Wistar-rotter	Methylene blue i drikkevand; oral	30 dage	Afsluttende prøvetagning af blod, lever og nyrer	Udvalgte målinger af oxidativt stress og serum; fem dyr pr. gruppe
Alda og kolleger: 37 deltagere med bipolar lidelse	Methylene blue-kapsler; oral; højere versus lavere aktiv dosis	26-ugers crossover: to 12-ugers behandlingsperioder plus titrerings- og crossover-uger	Regelmæssige besøg under behandlingen; kognition vurderet ved baseline samt uge 13 og 26	Resterende stemningssymptomer, kognition og tolerabilitet sammen med eksisterende behandling
Poudel og kolleger: skeletmæssig aldring hos mus	MB i drikkevand til ældre hun-C57BL/6J-mus; MB i foder til han- og hun-UM-HET3-mus	Seks eller 12 måneder hos ældre hunner; 15 måneder hos UM-HET3-mus, fra syv til 22 måneders alder	Knoglemålinger ved fastlagte slutpunkter; ingen separat opfølgning uden behandling	Aldersrelateret knoglestruktur, ikke en omfattende vurdering af sikkerhed hos mennesker
Gauthier og kolleger: 891 patienter med Alzheimers sygdom	Leuco-methylthioninium bis(hydromethanesulfonate), LMTM; oral	15-måneders randomiseret behandlingsperiode	Kliniske vurderinger og sikkerhedsvurderinger under forsøget	Kognition, daglig funktion og bivirkninger; lavdosis-LMTM-kontrol
Auerbach og kolleger: F344/N-rotter og B6C3F1-mus	Methylene blue-trihydrat i methylcellulose; oral sondegivning	To år, fem dage om ugen	Overvågning af overlevelse og vævspatologi frem til studiets afslutning	Kronisk toksicitet og carcinogenicitet

Disse rækker kan ikke bruges som indbyrdes udskiftelige doseringsanbefalinger. Oral sondegivning fører materialet direkte ned i maven; drikkevand og foder giver andre indtagsmønstre. Intravenøs infusion omgår optagelsen i tarmen. Eksponeringens varighed kan ikke udligne disse forskelle.

Hvad gentagen brug hos mennesker fortæller os

Forsøget med bipolar lidelse giver mere relevant information om gentagen oral brug af methylenblåt end en enkelt hjernescanning. Kun 27 af de 37 deltagere gennemførte imidlertid forsøget. Deltagerne havde bipolar lidelse, fik allerede lamotrigin og blev overvåget under behandlingen. Sammenligningen anvendte en lavere dosis methylenblåt frem for en inaktiv placebo. Dette design kan ikke dokumentere sikkerheden ved kontinuerlig brug hos raske personer eller pålideligt udelukke sjældne skadevirkninger.

Alzheimer-forsøget kræver en yderligere sondring. LMTM er en stabiliseret reduceret methylthioninium-formulering med andre modioner, ikke en almindelig opløsning af methylenblåtchlorid. Dets varighed på 15 måneder bør ikke fremstilles som 15 måneders test af et methylenblåtprodukt til forbrugere. Den på forhånd specificerede primære analyse viste ikke en fordel ved de højere doser sammenlignet med lavdosiskontrollen. Der blev rapporteret gastrointestinale og urinære bivirkninger samt fald i hæmoglobin. Længere observation gav sikkerhedsoplysninger; den dokumenterede ikke fravær af risiko.

Hvad dyrestudierne bidrager med

Dyrestudier kan undersøge væv og gentagne eksponeringer, som ville være vanskelige at undersøge hos mennesker. De viser også, hvorfor et gunstigt resultat for én måling ikke er tilstrækkeligt.

I det 30 dage lange rotteforsøg steg lipidperoxidationen i leveren, mens målingen i nyrerne faldt. Flere antioxidantmålinger ændrede sig ikke. At kalde hele studiet “antioxidantbeskyttelse” ville skjule denne organspecifikke forskel. I det fire uger lange museforsøg gav den højere eksponering større ændringer i mikrobiomet. Studiet fastslog ikke, om disse ændringer fortsatte efter ophør.

Længere eksponering gav heller ikke automatisk den tilsigtede fordel. Forsøgene om skeletmæssig aldring forhindrede ikke aldersrelateret knogletab. Deres relevans for påstande om lang levetid afhænger af slutpunktet: knoglemorfologi, overlevelse og menneskers levetid er separate spørgsmål.

National Toxicology Programs studie af kronisk eksponering identificerede carcinogen aktivitet med forskellige evidensniveauer på tværs af køn og arter. Den tilknyttede toårige artikel rapporterede også anæmi i nogle eksponerede grupper. Disse resultater giver ikke en numerisk kræftrisiko for et detailhandelsregime hos mennesker. De udelukker dog, at to års dosering hos dyr kan bruges som ukompliceret beroligelse. Forklaring af evidensen for carcinogenicitet gennemgår disse fund separat.

Afhængighed, abstinenser, tolerance og cyklisk brug

Disse begreber beskriver forskellige spørgsmål.

Afhængighed indebærer nedsat kontrol og fortsat brug trods skade. Studierne ovenfor dokumenterer ikke et afhængighedssyndrom for methylenblåt. De var heller ikke designet til at bevise fraværet af risiko for afhængighed hos langtidsbrugere uden lægeligt tilsyn.
Abstinenser betyder et reproducerbart syndrom efter reduktion eller ophør med et stof. Jeg fandt ikke kontrolleret evidens, der definerer et karakteristisk abstinenssyndrom for methylenblåt. Træthed, angst eller koncentrationsbesvær efter ophør er en observation, der bør undersøges, men er ikke i sig selv tilstrækkelig til at identificere abstinenser. Tilbagevenden af et underliggende problem, andre stoffer og ændringer i søvn kan komplicere fortolkningen.
Tolerance betyder en reduceret respons på den samme eksponering over tid. En aftagende subjektiv “effekt” identificerer ikke årsagen og viser ikke, at en større dosis er passende. Forsøg ville kræve gentagne standardiserede resultatmål og eksponeringsmålinger for at teste denne påstand.
Cyklisk brug betyder planlagte perioder med og uden stoffet. Den citerede evidens validerer ikke et skema, der forebygger tolerance, afhængighed eller kumulativ skade. En toksikologisk forsøgsprotokol på dyr med fem dage om ugen er et eksperimentelt skema, ikke en anbefaling om cyklisk brug hos mennesker.

Søgeresultater kan også forveksle det stof, der undersøges, med det stof, der forårsager afhængighed. For eksempel anvendte et eksperiment om opioidtolerance og abstinenser methylenblåt i en cellemodel, der blev eksponeret for opioider. Det var ikke et studie af abstinenser efter methylenblåt.

Spørgsmål, der stadig er uafklarede

For raske voksne, der bruger methylenblåt gentagne gange, fastlægger den citerede forskning ikke en varighed, hvor en eventuel fordel forbliver vedvarende, et optimalt tidspunkt for ophør, et valideret skema for cyklisk brug eller pålidelige forekomster af forsinkede bivirkninger. Den fastlægger heller ikke, om et normalt kortsigtet laboratorieresultat forudsiger sikkerhed flere år senere.

Kumulativ risiko og ophobning af lægemidlet er beslægtede, men forskellige forhold. Gentagen eksponering kan have betydning, selv når lægemidlet ikke ophobes på ubestemt tid, og et nyt interagerende lægemiddel kan ændre risikoen efter en periode uden hændelser. Den aktuelle intravenøse PROVAYBLUE-produktinformation dokumenterer alvorlige serotonerge interaktioner, risiko for hæmolytisk anæmi og højere eksponering ved nedsat nyrefunktion. Den godkender ikke oral brug på ubestemt tid.

Ved en individuel beslutning er de relevante oplysninger den præcise formulering, administrationsvej, mængde, hyppighed, startdato, andre lægemidler og eventuelle symptomer. Gennemgå hvor længe methylenblåt bliver i kroppen sammen med dets bivirkninger og kontraindikationer. Tidligere tolerance er evidens om den tidligere eksponering, ikke en garanti for den næste.