Methylenová modř a bipolární porucha: přehled klinického výzkumu

Stručně

Methylenová modř se u bipolární poruchy zkoumá déle, než si většina lidí uvědomuje: již od 70. let 20. století, kdy výzkumníci hledali alternativy a doplňky k lithiu. Celkový soubor důkazů je malý: jedna otevřená série případů, dvě historické kontrolované studie a jedna moderní randomizovaná zkřížená studie. Napříč nimi se opakovaně objevuje zlepšení depresivních a reziduálních příznaků po přidání methylenové modři ke stávající léčbě. Žádná studie neprokázala antimanický účinek ani nepřinesla jasný signál přechodu do mánie, jejich soubory však byly příliš malé na to, aby otázku tohoto přechodu vyřešily. Každý, kdo tuto látku hodnotí, by měl tyto práce chápat jako studie přídavné léčby, nikoli jako důkazy pro monoterapii, a před vyvozením praktických závěrů zvážit upozornění na interakce.

Proč bipolární porucha vzbudila pozornost již na počátku

Důvodem nikdy nebylo, že by methylenová modř připomínala běžný stabilizátor nálady. Strukturálně se podobá fenothiazinům a první výzkumníci předpokládali, že by mohla redukovat vanadičnan v plazmě na méně aktivní formu, a tím měnit aktivitu sodno-draselné ATPázy, která byla spojována s cyklickými změnami nálady. Naylor a kolegové v rámci ověření tohoto konceptu léčili dva pacienty s nepřetržitým střídáním epizod a pozorovali delší období euthymie, což podnítilo veškerý následující výzkum. Howlandův historický přehled methylenové modři v psychiatrii zasazuje tuto práci do kontextu a sleduje cestu této látky od prekurzoru fenothiazinů k experimentálnímu psychofarmaku.

Pozdější mechanistické práce přesunuly zdůvodnění k mitochondriální funkci a redoxní rovnováze. Mitochondriální dysfunkce byla s bipolární poruchou spojena prostřednictvím rodinných studií, posmrtných nálezů genové exprese a zvířecích modelů, například myši s mutací POLG1, jejíž fenotyp připomínající bipolární poruchu částečně reaguje na lithium. Aldův přehled methylenové modři u neuropsychiatrických poruch z roku 2019 uvádí, že schopnost této látky přenášet elektrony přes zablokovaná místa elektronového transportního řetězce, a tím omezovat únik reaktivních forem kyslíku, jí dává hodnotu při zkoumání modulace mitochondrií. Samostatný přehled methylenové modři jako kandidáta na antidepresivum doplňuje mechanistický obraz o inhibici MAO-A, blokádu syntázy oxidu dusnatého a guanylátcyklázy a protizánětlivé účinky. Mechanismy jsou však hypotézy. Klinickou otázkou je, co studie měřily a za jakých podmínek.

Jednotlivé studie

Série případů Narsapura a Naylora: pacienti nereagující na léčbu, otevřená léčba

První zpráva popisovala nekontrolovanou sérii 24 chronicky nebo závažně nemocných pacientů, kterým byla ke stávající léčbě přidána methylenová modř v dávce 200 nebo 300 mg denně po dobu od několika dnů až po více než rok. Devatenáct z nich mělo bipolární (maniodepresivní) onemocnění a u 14 z těchto 19 bylo zlepšení hodnoceno jako jednoznačné, což odpovídá podílu odpovědí 74 procent. Tři pacienti, jejichž diagnóza bipolární poruchy byla považována za nejistou, na léčbu nereagovali.

Tuto práci je třeba chápat jako podnět k formulování hypotéz, nikoli jako údaje o účinnosti. Chyběla randomizace, zaslepení i standardizovaná škála a souběžná medikace byla popsána neúplně. Údaj 74 procent z otevřené série pacientů nereagujících na léčbu odráží úsudek pozorovatele a výběr pacientů stejně jako farmakologické působení.

Naylor a kol. 1986: dvouletá zkřížená profylaktická studie s lithiem

Šlo o nejambicióznější z raných studií: dvouletou, dvojitě zaslepenou randomizovanou zkříženou studii u 31 pacientů s bipolárním onemocněním. Každý účastník měl v náhodném pořadí dostávat jeden rok 300 mg denně a druhý rok 15 mg denně. Dávka 15 mg sloužila jako komparátor, zvolený především proto, že zbarvení moči znemožňovalo zaslepení skutečně neúčinného placeba. Zásadní je, že každý účastník po celou dobu nadále užíval lithium, takže od počátku šlo o přídavnou profylaktickou léčbu.

Oba roky dokončilo sedmnáct z 31 účastníků. U těch, kteří studii dokončili, byly depresivní příznaky během roku s dávkou 300 mg významně méně závažné než během roku s dávkou 15 mg, zatímco závažnost manických příznaků se mezi dávkami nelišila. Četnost hospitalizací byla podle zprávy během studie nižší než před ní, Aldův pozdější přehled však upozorňuje, že to platilo i během období s dávkou 15 mg, což komplikuje interpretaci. Sami výzkumníci poukázali na slabiny: malý soubor, 45 procent předčasných ukončení účasti, jednoduché hodnoticí škály, pochybné zaslepení a nejistotu, zda byla dávka 15 mg farmakologicky neúčinná. Jak je popsáno níže, poslední obava se ukázala jako opodstatněná.

Naylorova studie nízké dávky u deprese: proč mohlo být „placebo“ účinné

Následné třítýdenní dvojitě zaslepené srovnání testovalo dávku 15 mg denně proti neúčinnému placebu u 35 pacientů se závažným depresivním onemocněním a zjistilo významně lepší výsledky methylenové modři. Šlo o soubor převážně s unipolární depresí, nikoli o studii bipolární poruchy, takže patří mezi obecné důkazy týkající se deprese, nikoli mezi důkazy pro bipolární poruchu. Pro čtenáře zaměřené na bipolární poruchu má metodologický význam: dávka 15 mg použitá jako komparátor v obou zkřížených studiích sama překonala neúčinné placebo. Jakýkoli rozdíl v léčbě měřený proti dávce 15 mg proto pravděpodobně podhodnocuje plný rozdíl oproti nepodání látky a současně znamená, že ani jedna z historických studií neměla skutečné placebové rameno.

Alda a kol. 2017: moderní zkřížená studie přídavné léčby

Dosud nejpřísněji provedená studie randomizovala 37 dospělých s bipolární poruchou I. nebo II. typu a reziduálními příznaky k podávání methylenové modři v dávce 195 mg denně oproti 15 mg denně, vždy po dobu 13 týdnů ve zkříženém uspořádání. Výslovně šlo o přídavnou léčbu: každý účastník byl alespoň tři měsíce stabilizován na lamotriginu a nadále jej užíval; lithium, divalproex, antipsychotika a antidepresiva byly povoleny ve stabilních dávkách. Studie je indexována jako PubMed 27284082. Výchozí příznaky byly mírné až středně závažné, s průměrným skóre Hamiltonovy škály deprese kolem 7.6 a skóre škály Montgomeryho a Åsbergové kolem 12.7.

Výsledky ukazatelů deprese a úzkosti byly příznivější při dávce 195 mg. U účastníků, kteří studii dokončili, byla velikost účinku přibližně 0.71 na Hamiltonově škále deprese, 0.80 na škále Montgomeryho a Åsbergové a 0.79 na Hamiltonově škále úzkosti; všechny tyto výsledky byly statisticky významné. Analýza všech 37 pacientů s přenesením posledního pozorování do následujících časových bodů přinesla podobné významné výsledky. Skóre mánie zůstávala nízká a stabilní bez účinku léčby a kognitivní testová baterie neprokázala významný přínos pro verbální paměť, exekutivní funkce ani ukazatele pozornosti. Deset účastníků odstoupilo z důvodů zahrnujících zhoršení příznaků bipolární poruchy, úzkost, zadržování tekutin a odvolání souhlasu. Nežádoucí účinky zahrnovaly především přechodné pálení při močení, gastrointestinální obtíže a bolest hlavy.

Tabulka klinických studií: co se skutečně testovalo

Poctivé čtení celkového obrazu

I při zohlednění omezení obstojí tři pozorování. Zaprvé je směr účinku konzistentní: depresivní a reziduální příznaky se při vyšší dávce zlepšily v obou kontrolovaných studiích bipolární poruchy, přičemž v moderní studii byly velikosti účinku střední. Zadruhé nic v této literatuře nepodporuje tvrzení o antimanickém účinku. Studie zaměřená přímo na mánii byla negativní a zkřížené studie nezjistily rozdíl v mánii, což znamená absenci prokázané antimanické účinnosti, nikoli důkaz stabilizace nálady na obou pólech. Zatřetí se neobjevil signál mánie vzniklé během léčby, toto konstatování má však malou váhu. Výchozí skóre mánie se blížila nule a počty exponovaných účastníků dosahovaly jen několika desítek, takže tyto studie nemohly odhalit klinicky relevantní riziko přechodu do mánie. Správná formulace zní, že nebyl pozorován signál přechodu do mánie, nikoli že bylo toto riziko vyloučeno.

Dva metodologické problémy si zaslouží zdůraznění, protože se týkají celého souboru důkazů. Zaslepení bylo z podstaty věci narušeno v každé zkřížené studii, protože methylenová modř zbarvuje moč a komparátor s nízkou dávkou byl zvolen právě proto, aby tento účinek napodobil, přičemž se předpokládala jeho neúčinnost. Tento předpoklad se nepotvrdil: nízká dávka u deprese překonala neúčinné placebo, což znamená, že klíčová srovnání porovnávala dávky dvou potenciálně účinných režimů, nikoli léčivo s placebem. Takto měřené velikosti účinku se obtížně interpretují a nelze je slučovat se standardními placebem kontrolovanými studiemi antidepresiv.

Zde je důležité důsledně dodržovat vymezený rozsah. Jde o studie bipolární poruchy s ukazateli zaměřenými na bipolární poruchu a neměly by se směšovat s důkazy z jiných populací. Čtenáři, kteří se zajímají o související literaturu, by měli samostatně prostudovat zjištění týkající se úzkosti, výzkum kognice a profil bezpečnosti a interakcí, protože každá oblast zahrnuje jiné uspořádání studií a jiné aspekty rizik.

Bezpečnost v kontextu polyfarmakoterapie bipolární poruchy

Pro pacienty s bipolární poruchou, kterým se běžně předepisují serotonergní látky, jsou přímo relevantní dvě upozornění. Methylenová modř a její metabolit Azure B jsou silné reverzibilní inhibitory MAO-A a souběžné podávání s SSRI, SNRI a dalšími serotonergními léčivy může vyvolat serotoninový syndrom. Téměř všechny publikované případy toxicity zahrnovaly intravenózní methylenovou modř a moderní studie bipolární poruchy umožňovala užívání antidepresiv u 20 z 37 účastníků bez výskytu serotonergní příhody. Tato omezená zkušenost však neruší upozornění na interakce a současné informace o intravenózním přípravku obsahují v tomto ohledu výrazné varování v rámečku. Další kontraindikací je deficit glukóza-6-fosfátdehydrogenázy, protože methylenová modř může vyvolat hemolýzu; moderní studie takové pacienty vyloučila. Každý, kdo tyto látky kombinuje, potřebuje lékařský dohled; jde o farmakologii se skutečnými riziky, nikoli o neškodnou interakci doplňků stravy.

Jaký je tedy závěr

Literatura o methylenové modři u bipolární poruchy je nepočetná, starší a naznačuje možné souvislosti; doplňuje ji jedna solidní moderní pilotní studie. Poctivé shrnutí zní: přídavná methylenová modř v dávce přibližně 195 až 300 mg denně opakovaně zmírnila depresivní a reziduální příznaky v malých souborech, jednou se objevil signál zlepšení úzkosti, nebyl prokázán kognitivní přínos ani antimanický účinek a neobjevil se signál přechodu do mánie, který by tyto velikosti souborů dokázaly zachytit. Větší studie se skutečnou placebovou kontrolou, populacemi s akutní bipolární depresí, předem stanoveným sledováním přechodu do mánie a odpovídajícími postupy zaslepení nebyly provedeny. Dokud provedeny nebudou, zůstává methylenová modř v tomto kontextu experimentální přídavnou léčbou: dostatečně zajímavou pro další výzkum, ale s příliš slabou důkazní základnou pro vyvozování závěrů.