Per què els assaigs amb blau de metilè són difícils d'emmascarar

Tretze voluntaris s'empassen cadascun una càpsula opaca, s'estiren en un escàner i fan tasques de memòria. Ningú a la sala sap qui ha rebut el fàrmac. L'informe de l'assaig descriu el disseny com a doble cec, i en aquell moment la descripció és precisa. Després tothom se'n va a casa, i tots els participants que han rebut blau de metilè orinen de color blau. L'assaig era cec? La resposta honesta és més limitada que l'etiqueta: era cec quan es van fer algunes mesures, i no ho era quan se'n van fer d'altres. Aquesta distinció és el tema central del cegament dels assaigs clínics amb blau de metilè.

Ocultar l'assignació en administrar la dosi no és mantenir l'emmascarament durant el seguiment

El cegament, que els metodòlegs anomenen cada vegada més emmascarament, significa que les persones que podrien esbiaixar un resultat no coneixen l'assignació del tractament. Hi ha tres grups rellevants: els participants, el personal que hi interactua i les persones que avaluen els resultats. L'aleatorització, juntament amb una càpsula opaca, oculta l'assignació en el moment d'administrar la dosi. És aquí on la majoria de lectors deixen de pensar-hi, i aquest és l'error.

Un colorant blau revela informació amb el temps, i cada revelació arriba a un grup diferent en un moment diferent. La càpsula amaga el color en empassar-la. Hores més tard, l'orina el revela al participant. Els monitors poden revelar-lo abans al personal. Per tant, la pregunta correcta sobre qualsevol comparació del blau de metilè amb placebo no és si l'assaig era cec en general. És qui sabia què, i quan, en relació amb cada mesura.

Què revela l'assignació

Els indicis són físics, depenen de la dosi i estan ben documentats:

Orina blava o blau verdosa. Aquest és l'indici principal amb dosis orals baixes. Apareix al cap de poques hores de la ingestió i sol persistir aproximadament un dia. En l'assaig d'imatge funcional de San Antonio, tots els subjectes que van rebre blau de metilè van comunicar que havien orinat de color blau després de sortir del centre d'imatge, mentre que cap subjecte del grup placebo va comunicar cap canvi de color. L'observació de l'orina es va produir després de l'exploració, cosa que és important, com es veurà més endavant.

Femta blava i llengua blava. Apareixen breument després de l'administració oral i són visibles per als participants i per a qualsevol persona que els examini.

Coloració de la pell i de l'escleròtica. Amb dosis intravenoses més altes, el colorant tenyeix visiblement la pell i la part blanca dels ulls. Aquest indici arriba al personal durant la visita, no només al participant després.

Interferència amb els sensors. El blau de metilè absorbeix la llum que utilitzen els pulsioxímetres, de manera que les lectures de saturació d'oxigen deixen de ser fiables durant la infusió. En l'estudi del flux sanguini cerebral del King's College, l'equip no va poder monitorar la saturació d'oxigen precisament per aquest motiu, cosa que significa que el personal a peu de llit disposava d'un senyal instrumental que indicava que alguna cosa era diferent.

Fixeu-vos en l'asimetria: tot el que revela el colorant apunta en una sola direcció. Un participant amb orina blava descobreix que ha rebut el fàrmac. Un participant amb orina normal només descobreix que probablement ha rebut el placebo del blau de metilè, tret que el mateix placebo s'hagi dissenyat per tenyir l'orina, cosa que els provats fins ara no fan.

Què s'ha provat realment en els assaigs

Les seccions de mètodes dels assaigs d'imatge són el millor cas d'estudi, perquè descriuen les mesures adoptades per contrarestar aquests indicis amb un detall poc habitual. Els lectors que segueixen l'evidència sobre dosis baixes reconeixeran aquests estudis de la bibliografia sobre memòria.

Els dos assaigs de San Antonio van assignar aleatòriament adults sans a 280 mg de blau de metilè oral de qualitat USP (aproximadament 4 mg/kg) o a un placebo de colorant alimentari FD&C Blue No. 2, en càpsules opaques d'alliberament immediat. El placebo acolorit igualava el contingut de la càpsula en el moment de l'administració, però no tenyia l'orina, de manera que la imitació fallava just on importava. Sabent-ho, l'equip de l'assaig publicat a Radiology va afegir un protocol de conducta: es va demanar als participants que orinessin abans de prendre la càpsula i que no tornessin a fer-ho fins després de la sessió d'imatge, específicament per evitar comprometre el cegament a través de la coloració de l'orina. Una infermera de recerca independent tenia la clau d'aleatorització en recipients etiquetats seqüencialment i no participava en cap altre aspecte de l'estudi, i es va mantenir el cegament dels participants, del personal d'infermeria i dels avaluadors dels resultats fins que es va acabar l'anàlisi, segons l'informe d'imatge multimodal. L'estudi de connectivitat complementari va utilitzar el mateix disseny i va comunicar el mateix desenllaç: només el grup de blau de metilè va observar un canvi transitori del color de l'orina després de sortir del centre.

L'estudi del King's College va optar per una via diferent i més franca. Vuit voluntaris sans van rebre cadascun una infusió de placebo de glucosa i dues dosis intravenoses de blau de metilè (0.5 i 1 mg/kg) en dies diferents i en ordre aleatoritzat. El disseny es declara de cec simple i intrasubjecte: els investigadors sabien què s'infonia, i cada participant servia com a comparació de si mateix entre sessions, tal com es descriu a l'article sobre flux sanguini i metabolisme. Amb un colorant blau intravenós, no es pretenia que els participants continuessin emmascarats entre visites.

La bibliografia psiquiàtrica més antiga mostra una tercera estratègia: la dosi baixa com a control actiu. Un assaig creuat de dos anys amb blau de metilè per a la psicosi maniacodepressiva va utilitzar 15 mg al dia com a condició de control davant d'aproximadament 300 mg al dia, un detall recollit a la discussió de l'article sobre flux sanguini i metabolisme. Un treball posterior sobre un derivat del blau de metilè per a la malaltia d'Alzheimer va utilitzar una dosi baixa inicialment prevista com a control i va trobar que es comportava com un tractament. Un control de dosi baixa imita els efectes secundaris i els indicis visibles molt millor que una càpsula inert, però implica una concessió important: l'assaig només pot estimar la diferència entre dosis, mai l'efecte del fàrmac respecte a no administrar-ne cap.

La prova més contundent de la idea del placebo acolorit prové d'un assaig sobre el trastorn per estrès posttraumàtic que va comparar 260 mg de blau de metilè oral amb un placebo de carmí d'indi en càpsules visualment idèntiques. Fins i tot es va animar els participants a beure aigua per diluir-ne l'efecte. Tot i així, el 95.6 per cent del grup de blau de metilè va comunicar canvis en el color de l'orina, davant del 21.1 per cent del grup placebo, a l'assaig d'extinció de Telch i col·laboradors. Un colorant a la càpsula iguala la forma farmacèutica. No iguala l'experiència del participant.

Comparació dels mètodes dels assaigs: què podia observar cada part

Aquesta taula és l'article en forma resumida. Llegiu cada fila com una cronologia, no com una qualificació.

Hi destaquen dos patrons. Primer, cap dels tres estudis no va fer una comprovació formal de l'èxit de l'emmascarament, com ara demanar als participants que endevinessin la seva assignació en acabar. El cegament declarat és una descripció del procediment; una prova d'endevinació aporta evidència sobre el resultat, i aquesta evidència hi manca. Aquesta mancança és general, no específica d'aquest colorant: una revisió de 191 assaigs controlats amb placebo va trobar que només aproximadament un 2 per cent avaluava l'èxit del cegament tant en els participants com en els investigadors o avaluadors, segons van comunicar Fergusson i col·laboradors. Segon, el moment en què apareix l'indici salva part de l'afirmació en els assaigs orals: l'indici va arribar després de recollir les dades de l'escàner, de manera que les variables d'imatge es van mesurar mentre era plausible que l'emmascarament es mantingués, però no es pot dir el mateix de qualsevol valoració posterior.

Comprovar les conjectures és possible, i un assaig amb blau de metilè mostra com fer-ho. En l'assaig d'injecció intradiscal per al dolor discogènic, es va impedir que els pacients veiessin la solució injectada i després se'ls va preguntar quin tractament creien que havien rebut. Aproximadament tres quartes parts de cada braç van respondre que no ho sabien, sense cap diferència significativa entre grups, segons l'informe de l'assaig de Kallewaard. Això és qualitativament diferent d'escriure doble cec en una secció de mètodes. Existeixen índexs formals precisament per a aquesta finalitat, especialment l'índex de cegament de Bang descrit per Bang i col·laboradors.

Per què les expectatives i els avaluadors importen de manera desigual

Quan un participant dedueix la seva assignació, els efectes de les expectatives es concentren en les variables subjectives: valoracions d'energia i estat d'ànim, escales de símptomes i tasques que depenen de l'esforç. Les valoracions subjectives del King's College il·lustren aquesta vulnerabilitat. Els participants van valorar l'energia, l'estat d'ànim i el dolor després de cada infusió, en un moment en què qualsevol persona que hagués rebut el colorant tenia motius de sobres per saber-ho. L'article comunica valoracions d'energia més altes amb la dosi més baixa i valoracions de dolor que augmentaven amb la dosi. Aquestes dades poden reflectir la farmacologia, les expectatives o totes dues coses, i el disseny no permet separar-les.

Les variables objectives resisteixen les expectatives d'una altra manera. Un participant no pot generar voluntàriament un patró d'oxigenació sanguínia en un escàner, i aquest és un dels motius pels quals els resultats d'imatge conserven bona part del seu valor fins i tot amb un emmascarament imperfecte. Però objectivitat no vol dir immunitat. Els processos d'anàlisi impliquen selecció de regions, llindars i elecció de models, i un analista no emmascarat pot orientar aquestes decisions cap a un resultat preferit. Els equips de San Antonio van tancar aquesta escletxa mantenint el cegament intacte durant la fase d'anàlisi. Aquesta sola frase dels seus mètodes té més pes que l'expressió doble cec dels seus resums.

Les eines estàndard per a intervencions amb colorants o similars se'n deriven directament: mantenir separades les persones que avaluen els resultats de les que administren el fàrmac, utilitzar guions estandarditzats en el contacte amb els participants, triar variables principals que es mesurin abans de l'aparició de l'indici sempre que sigui possible i fer un qüestionari d'endevinació en acabar amb un índex adequat, en lloc d'afirmar que l'emmascarament es va mantenir. Els resultats dels assaigs sobre memòria necessiten exactament aquest tipus de lectura, variable per variable.

Com interpretar una afirmació sobre cegament en cinc minuts

Apliqueu aquesta llista de comprovació a qualsevol assaig amb blau de metilè i tracteu les respostes com a matisos que afecten cada variable per separat, en lloc d'aprovar o suspendre tot l'article:

1. Quin era exactament el control: càpsula inert, placebo acolorit o dosi baixa? Una càpsula acolorida que no tenyeix l'orina només iguala l'aparença en el moment de l'administració.
2. Es va ocultar l'assignació en administrar la dosi: càpsules opaques, infusions emmascarades, aleatorització independent?
3. Els autors van reconèixer els indicis del colorant i van afegir algun protocol per contrarestar-los, com ara programar les miccions o separar les funcions del personal?
4. Qui es declarava emmascarat, i fins quan: administració, avaluació, anàlisi? Un cegament que acaba abans de l'anàlisi és més feble que un que es manté fins al final.
5. La variable principal era subjectiva o objectiva, i es va mesurar abans o després de l'indici? Les dades recollides dins de l'escàner i les valoracions posteriors a la visita queden a costats oposats d'aquesta línia.
6. Algú va comprovar si l'emmascarament havia funcionat: proporcions d'encerts, un índex de cegament, alguna cosa més enllà de l'etiqueta del disseny?

El colorant no fa impossibles els assaigs imparcials. Fa que la sola paraula cec sigui insuficient com a resum. El comportament del colorant dins del cos garanteix que es reveli informació, i la bibliografia sobre el perfil de seguretat confirma que els indicis són efectes farmacològics normals, no pas accidents. Per tant, llegiu la secció de mètodes com una cronologia de qui podia veure què i quan. Quan la mesura sigui anterior a l'orina blava, confieu-hi més. Quan sigui posterior, resteu-hi credibilitat en conseqüència i exigiu una replicació amb variables que el colorant no pugui afectar.