Article
Injeccions de blau de metilè per al dolor lumbar discogènic: què van trobar els assajos
El dolor lumbar és un símptoma, no un diagnòstic. Aquesta distinció determina si una afirmació sobre el blau de metilè per al dolor lumbar té cap sentit.
En la majoria dels casos de dolor lumbar, no es pot atribuir amb certesa el dolor a una única estructura. El dolor discogènic és una atribució més específica. Significa que el dolor prové de terminacions nervioses dins d'un disc intervertebral concret, normalment allà on l'anell exterior, anomenat anell fibrós, s'ha fissurat i ha permès que petits nervis i senyals inflamatoris penetrin cap a l'interior. La idea és fàcil d'exposar i difícil de demostrar, perquè molts discs degenerats que es veuen en una ressonància magnètica no causen cap dolor. Una exploració d'imatge, per si sola, no pot identificar-ne el responsable.
Per això, tots dos assajos que es comenten aquí van començar amb una discografia provocativa. Sota control fluoroscòpic, es col·loca una agulla al nucli central d'un disc sospitós, s'hi injecta contrast a pressió controlada i el metge fa una pregunta senzilla: pressuritzar aquest disc reprodueix el vostre dolor habitual? Es prova almenys un disc veí com a control, i aquest no hauria de provocar dolor. Només continuen els pacients amb un disc que reprodueix el dolor habitual i un disc de control que no en provoca. És un pas de selecció invasiu, i condiciona tot el que ve després.
Els lectors que encara no coneixen què és el blau de metilè des del punt de vista químic de vegades suposen que la injecció estudiada en aquests assajos té relació amb beure un líquid blau. No és així. Una injecció intradiscal de blau de metilè diposita uns 10 mg de colorant directament dins d'un disc que ja s'ha identificat com a dolorós. La hipòtesi era local: el colorant podria destruir o silenciar les petites terminacions nervioses de les fissures de l'anell fibrós i reduir la inflamació local. Aquest mecanisme, si existeix, depèn del contacte directe dins d'aquell disc.
El procediment dels dos assajos
Un model mental útil és el d'una cambra tancada amb un únic punt d'entrada. La cambra és el disc. L'entrada és una agulla guiada per fluoroscòpia, normalment per una via posterolateral. Un cop confirmada la posició, el líquid de l'estudi s'injecta lentament al nucli.
Tots dos assajos també van administrar una altra substància dins del disc. El primer assaig va administrar 1 mL de blau de metilè a l'1 per cent, seguit d'1 mL de lidocaïna al 2 per cent. L'assaig posterior va administrar 1 mL de blau de metilè a 10 mg per mL, més 0.5 mL de lidocaïna al 2 per cent i 0.5 mL de contrast. Per tant, la comparació no va ser mai entre una injecció i l'absència de procediment. Tots dos grups van rebre la inserció de l'agulla, la pressurització del disc i un anestèsic local dins del disc. L'única diferència prevista era el blau de metilè enfront de la solució salina. Els detalls de com actua el blau de metilè a les cèl·lules ajuden a explicar per què els investigadors consideraven plausible un efecte local, però la plausibilitat no és una prova.
Això és important a l'hora d'interpretar la resposta del grup de control. Qualsevol millora en un grup de control d'aquests assajos inclou el ritual d'un procediment a la columna vertebral, la lidocaïna, l'evolució natural del dolor i l'expectativa d'alleujament.
El primer assaig amb resultats positius
L'assaig aleatoritzat de 2010 de Peng i col·laboradors va incloure 72 adults amb dolor lumbar axial crònic sense dolor d'origen nerviós a les cames, símptomes de més de 6 mesos de durada malgrat la fisioteràpia i el tractament antiinflamatori o amb opioides, signes de degeneració discal a la ressonància magnètica amb l'alçada del disc conservada, sense cirurgia lumbar prèvia i amb una discografia positiva i un disc adjacent de control negatiu. Trenta-sis van rebre blau de metilè intradiscal més lidocaïna. Trenta-sis van rebre solució salina més lidocaïna. Els pacients i els avaluadors dels resultats desconeixien l'assignació. Qui administrava la injecció no podia desconèixer-la perquè el colorant és blau.
El seguiment va ser llarg: 6, 12 i 24 mesos. Les variables de resultat van ser el dolor en una escala numèrica de 0 a 100, la discapacitat segons l'índex de discapacitat d'Oswestry de 0 a 100, a més de la satisfacció, l'ús d'analgèsics i les complicacions. El resultat publicat va ser excepcionalment gran. Als 24 mesos, el dolor mitjà va baixar d'aproximadament 72 a aproximadament 20 en el grup de blau de metilè, mentre que el grup de control va passar d'aproximadament 67 a aproximadament 60. La discapacitat va baixar d'aproximadament 48 a aproximadament 13 amb el blau de metilè, enfront de gairebé cap canvi amb el control. Als 24 mesos, 33 dels 36 pacients tractats van declarar estar satisfets o completament satisfets, enfront de 5 dels 35 controls. La majoria dels pacients tractats van declarar que no prenien analgèsics. Durant el seguiment no es va notificar cap infecció discal ni lesió nerviosa. Els autors van descriure el tractament com a segur, eficaç i mínimament invasiu en el seu informe controlat amb placebo.
Un resultat tan gran, procedent d'un únic centre i de 72 pacients seleccionats, és precisament el tipus de resultat que requereix una replicació independent.
La replicació multicèntrica
L'estudi IMBI de Kallewaard i col·laboradors es va dissenyar com una replicació en quatre centres dels Països Baixos. S'hi van incloure vuitanta-quatre pacients, i 81 van aportar dades aleatoritzades analitzables: 40 amb blau de metilè i 41 amb placebo. La selecció tornava a exigir dolor axial crònic compatible amb dolor discogènic, aquest cop amb almenys 6 mesos de dolor, resposta insuficient al tractament conservador, dolor en estar assegut d'almenys 5 sobre 10 i una ressonància magnètica feta durant l'any anterior que descartés una pèrdua greu d'alçada superior al 50 per cent. Primer es va fer un bloqueig facetari als pacients per descartar dolor de les articulacions facetàries; després, una discografia estandarditzada amb pressió controlada, un disc adjacent de control i límits de pressió explícits. El procediment es va fer en un quiròfan, amb profilaxi antibiòtica i una velocitat d'injecció lenta i controlada. Els controls van tornar a rebre solució salina més lidocaïna més contrast.
La variable principal de resultat era l'èxit del tractament als 6 mesos, definit com una reducció d'almenys el 30 per cent en les puntuacions mitjanes de dolor recollides durant quatre dies, més una impressió global de canvi. Les mesures secundàries incloïen la discapacitat segons Oswestry, escales de qualitat de vida, característiques del dolor, ús d'analgèsics i esdeveniments adversos. Els pacients del grup placebo que encara tenien dolor podien rebre blau de metilè després de 6 mesos, de manera que la comparació aleatoritzada sense creuament entre grups s'acaba als 6 mesos, en lloc de continuar fins als 12 o 24 mesos.
Als 6 mesos, el dolor mitjà va baixar 1.4 punts en una escala de 0 a 10 amb el blau de metilè i 1.2 punts amb el control, amb un valor de p entre grups de 0.671. Les taxes de resposta van ser del 35.0 per cent enfront del 26.8 per cent, amb p igual a 0.426. La discapacitat va millorar 7.8 punts enfront de 5.5 punts, amb p igual a 0.459. Les taxes de millora global van ser gairebé idèntiques. Es van produir esdeveniments transitoris, com un augment temporal del dolor o dolor irradiat, en tots dos grups, sense cap diferència significativa entre grups. Els autors van concloure en el seu informe de l'assaig multicèntric que les dades no avalaven recomanar el blau de metilè intradiscal per al dolor discogènic crònic.
Comparació dels assajos
| Característica | Peng 2010, un únic centre | IMBI 2019, quatre centres |
|---|---|---|
| Pacients analitzats | 72 aleatoritzats, 71 van completar els 24 mesos | 84 inclosos, 81 analitzats fins als 6 mesos |
| Selecció de pacients | Dolor axial crònic de més de 6 mesos, fracàs de la fisioteràpia i la medicació, sense radiculopatia, sense cirurgia prèvia, alçada conservada, discografia positiva amb control adjacent negatiu | Dolor axial crònic de 6 mesos o més, fracàs del tractament conservador, dolor en estar assegut de 5 sobre 10 o més, pèrdua d'alçada del 50 per cent o menys, bloqueig facetari negatiu, discografia estandarditzada amb pressió controlada i disc de control |
| Tractament de control | Punció discal més 1 mL de solució salina més 1 mL de lidocaïna al 2 per cent | Punció discal més 1 mL de solució salina més 0.5 mL de lidocaïna al 2 per cent més 0.5 mL de contrast |
| Tractament actiu | 1 mL de blau de metilè a l'1 per cent, 10 mg, més 1 mL de lidocaïna al 2 per cent | 1 mL de blau de metilè a 10 mg per mL més 0.5 mL de lidocaïna al 2 per cent més 0.5 mL de contrast |
| Variables de resultat | Escala numèrica de dolor de 0 a 100, Oswestry de 0 a 100, satisfacció, analgèsics, complicacions | Èxit definit com una reducció del dolor del 30 per cent o més, juntament amb la impressió global als 6 mesos, més Oswestry, qualitat de vida, analgèsics, esdeveniments adversos |
| Seguiment | 6, 12 i 24 mesos, amb la comparació aleatoritzada intacta | Comparació aleatoritzada fins als 6 mesos, amb creuament permès posteriorment |
| Resultat principal | Dolor d'aproximadament 72 a 20 enfront de 67 a 60 als 24 mesos, discapacitat d'aproximadament 48 a 13 enfront de cap canvi rellevant, 91.6 per cent de satisfets enfront del 14.3 per cent | Dolor: menys 1.4 enfront de menys 1.2 sobre 10 als 6 mesos, resposta del 35.0 per cent enfront del 26.8 per cent, sense diferència significativa |
Un detall addicional evita confusions. Alguns resums atribueixen a aquests assajos un llindar de grau de Pfirrmann. Aquest llindar provenia d'un petit estudi pilot neerlandès, no dels criteris d'elegibilitat de cap dels dos assajos aleatoritzats resumits més amunt.
Com interpretar la discrepància
Dos assajos honestos poden discrepar sense que cap dels dos sigui fraudulent. Les diferències que importen són la precisió de la selecció, l'estandardització del procediment, les limitacions del cegament, la mida de la mostra i la definició de les variables de resultat.
Peng va seleccionar un grup molt delimitat d'un únic centre i el va seguir durant dos anys sense creuament entre grups, cosa que facilita detectar un senyal gran, però també exagerar-lo si la selecció dels pacients, els tractaments concomitants o les expectatives diferien entre els braços de maneres que l'informe no recollia. Qui administrava la injecció coneixia l'assignació, fet inevitable amb un colorant blau, però que no deixa de ser una limitació. IMBI va utilitzar diversos centres, criteris de pressió més estrictes, cribratge del dolor facetari, una velocitat d'injecció estandarditzada i una definició preespecificada de resposta als 6 mesos. Aquest disseny té menys probabilitats de produir un resultat extrem per atzar, però també respon a una pregunta amb un horitzó temporal més curt. No aporta cap conclusió rigorosa sobre els resultats aleatoritzats als 24 mesos, perquè es va permetre que el braç de control passés al tractament actiu després de 6 mesos.
Per a un pacient o un professional clínic, la interpretació pràctica és prudent. Un primer assaig petit va trobar un benefici molt gran i durador. Una replicació més gran i estandarditzada només va trobar una petita millora addicional, no significativa, respecte d'un control amb procediment que ja incloïa lidocaïna. Aquest patró redueix la confiança en lloc de confirmar l'eficàcia. Qualsevol persona a qui s'ofereixi una injecció discal de blau de metilè hauria de preguntar quins criteris de selecció utilitza la clínica, si es requereixen una discografia i un disc de control, què s'injecta conjuntament, quina taxa d'èxit declara la clínica als 6 mesos segons una definició preespecificada del dolor i com es registren les complicacions i el seguiment. Abans de qualsevol pla invasiu, val la pena llegir informació sobre les qüestions de seguretat de l'ús del blau de metilè, així com el context més ampli sobre què ha demostrat i què no ha demostrat la recerca clínica sobre el blau de metilè.
Per què això no avala les gotes orals ni les gominoles
La via d'administració forma part de la intervenció. Aquests assajos van estudiar el colorant dipositat dins d'un disc seleccionat. El blau de metilè ingerit passa pel tub digestiu a la circulació sistèmica i arriba als teixits en concentracions molt més baixes i menys dirigides. Cap mesurament d'aquests assajos demostra que una dosi oral reprodueixi la concentració o el temps de permanència dins d'un disc lumbar concret. Encara que l'efecte intradiscal s'hagués replicat de manera clara, això tampoc no es podria extrapolar a una beguda, unes gotes o una gominola sense un assaig separat que utilitzés aquella via, aquella dosi i aquella població amb dolor.
La seguretat tampoc no es pot extrapolar. L'exposició sistèmica comporta interaccions sistèmiques, inclosa la interacció ben documentada amb els fàrmacs serotoninèrgics. Un procediment local al disc i l'ús oral diari són exposicions diferents amb perfils de risc diferents, un aspecte tractat amb més profunditat a l'evidència sobre les interaccions farmacològiques del blau de metilè.
La conclusió és limitada. Un primer assaig d'injecció discal de blau de metilè va observar un alleujament notable durant dos anys. La replicació multicèntrica posterior, controlada amb placebo, no el va reproduir als sis mesos. Cap dels dos resultats és una prova que el blau de metilè per via oral ajudi a alleujar el dolor lumbar.