Blau de metilè per a la malaltia de Lyme: resultats de laboratori i evidència clínica

Una placa de cultiu no és un pacient. Aquesta distinció explica gairebé totes les afirmacions sobre el blau de metilè i la malaltia de Lyme.

Suposem que dos lectors veuen la mateixa frase: uns investigadors van «erradicar» els bacteris de Lyme amb una combinació de fàrmacs. Un lector entén que una placa de vidre es va mantenir sense bacteris durant dues setmanes. L'altre entén que uns pacients amb fatiga es van recuperar. Totes dues interpretacions semblen naturals. Només la primera correspon al que va mesurar l'experiment de laboratori.

Aquest article manté separats aquests dos conceptes. Revisa què va fer el blau de metilè a Borrelia burgdorferi en cultius de laboratori, què va passar quan va formar part de règims terapèutics complexos en pacients i per què cap d'aquests resultats respon quant de temps cal prendre blau de metilè per a la malaltia de Lyme.

Lyme és una malaltia bacteriana, de manera que l'evidència sobre paràsits no s'hi pot traslladar

La malaltia de Lyme és causada per Borrelia burgdorferi, un bacteri de forma espiral transmès per paparres. El tractament estàndard utilitza fàrmacs antibacterians com la doxiciclina, l'amoxicil·lina o la cefuroxima, tal com es descriu a la guia de 2020 sobre Lyme de la IDSA, l'AAN i l'ACR.

Aquesta naturalesa bacteriana és important perquè el blau de metilè té una trajectòria diferent contra els paràsits. Es va estudiar contra els paràsits de la malària i de vegades se'n parla en relació amb Babesia, un paràsit transmès per paparres que pot coexistir amb Lyme. Un resultat contra un paràsit no estableix el mateix mecanisme contra Borrelia. Aquests organismes difereixen en l'estructura, el metabolisme, les dianes farmacològiques i la part del cos que infecten. La nostra visió general de com actua el blau de metilè a les cèl·lules exposa aquesta mateixa idea de manera general: l'activitat redox és àmplia, però el resultat biològic continua depenent de l'organisme i del context.

Per tant, cal mantenir separades dues preguntes. Primera, què fa el blau de metilè a Borrelia en un cultiu controlat. Segona, què passa en persones amb la malaltia de Lyme. La resta d'aquest article segueix aquest ordre.

Les cèl·lules persistents són un estat, no una soca més forta

Els antibiòtics sovint maten ràpidament la major part de Borrelia i deixen una població tolerant més petita. Quan els investigadors van tornar a cultivar aquests supervivents, els descendents solien tornar a ser susceptibles. Aquest patró apunta a un estat fisiològic reversible, més que no pas a una resistència hereditària. Se'n troba una demostració clara en el treball de Sharma i col·laboradors sobre l'eliminació bifàsica i el recreixement de cèl·lules persistents.

A la pràctica, els cultius joves en fase logarítmica contenen sobretot espiroquetes mòbils i responen més fàcilment als fàrmacs estàndard. Els cultius més vells en fase estacionària contenen més cossos arrodonits i formes agregades en microcolònies, i toleren millor els mateixos fàrmacs. Aquests termes descriuen formes i condicions de creixement en una placa. No demostren que aquestes mateixes formes expliquin els símptomes persistents després d'haver tractat la malaltia de Lyme.

El model mental útil és senzill. El creixement actiu exposa dianes com la síntesi de la paret cel·lular. El creixement lent o alterat amaga aquestes dianes. Un compost que ajuda contra el segon estat pot ser irrellevant contra el primer, i a la inversa també és cert.

Què va trobar realment l'estudi de cribratge de 2015

La referència més citada sobre aquest tema és un cribratge de 2015 d'una biblioteca de fàrmacs de la FDA fet per Feng i col·laboradors. Es van provar compostos contra cultius de Borrelia de set dies en fase estacionària durant set dies més, amb cada compost del cribratge a 50 micromolar.

El blau de metilè va mostrar prou activitat per cridar l'atenció, però no va ser un resultat esterilitzant. Segons la microscòpia, aproximadament el 40 per cent de les cèl·lules continuaven sent viables després del blau de metilè, en comparació amb el 93 per cent en el control sense tractar, el 75 per cent després de la doxiciclina, el 76 per cent després de l'amoxicil·lina, el 49 per cent després de la cefuroxima i el 35 per cent després del comparador amb daptomicina. El resultat del lector de plaques per al blau de metilè no es va poder utilitzar perquè el seu color intens interferia amb l'assaig de fluorescència, de manera que la conclusió depenia de la microscòpia directa.

Això és un senyal de cribratge, no una erradicació. No es va demostrar que els cultius amb blau de metilè es mantinguessin estèrils durant un subcultiu prolongat sense fàrmacs. Els autors van demanar estudis posteriors de combinacions i en animals, que és la interpretació correcta d'un cribratge d'una biblioteca de fàrmacs.

Per què és fàcil interpretar malament els resultats de les combinacions

Sovint es barreja un estudi relacionat de 2015 amb aquesta mateixa afirmació. En el treball de Feng, Auwaerter i Zhang sobre combinacions de fàrmacs contra Borrelia en fase estacionària, el resultat de laboratori més sòlid es va obtenir amb daptomicina més doxiciclina més cefoperazona, cadascuna a 10 micrograms per mil·lilitre durant set dies. Després del tractament, els fàrmacs es van diluir en medi fresc i es van observar els cultius per detectar-ne el recreixement.

Només aquesta combinació triple es va mantenir sense organismes detectables després de 15 dies de subcultiu. El límit de detecció per microscòpia declarat era inferior a 100,000 organismes, de manera que «erradicació» volia dir que no hi havia recreixement detectable per microscòpia amb aquell protocol. No volia dir que s'hagués demostrat l'esterilitat fins al nivell d'un sol organisme, la penetració als teixits d'un animal ni la curació d'una persona. El mateix article advertia contra l'extrapolació directa al tractament.

Les dades posteriors sobre combinacions amb blau de metilè provenien d'un nivell d'evidència diferent i més feble. Una tesi de màster de 2016 de Megan Weitner a Johns Hopkins va provar el blau de metilè a 4 micrograms per mil·lilitre, una concentració seleccionada tenint en compte l'exposició plasmàtica, amb altres fàrmacs com cefuroxima, doxiciclina, azitromicina, rifabutina, rifaximina, nitrofurantoïna i pirimetamina. Els cultius es van exposar durant set dies i es van avaluar mitjançant tinció i microscòpia. Les combinacions amb una viabilitat residual normalitzada inferior a 0.90 es van considerar actives. Per exemple, el blau de metilè més azitromicina va arribar a 0.88 i va millorar fins a 0.64 quan s'hi va afegir cefuroxima, mentre que diverses altres combinacions triples van arribar aproximadament a valors entre 0.69 i 0.82.

Aquests resultats són reduccions del senyal de tinció, no una esterilització dels cultius. La tesi no va demostrar una negativitat prolongada dels cultius per a les combinacions amb blau de metilè comparable al resultat de la combinació triple amb daptomicina. A més, és una tesi, no un article d'una revista revisat per experts. Pot generar hipòtesis. No pot tenir el mateix pes que l'evidència clínica controlada.

Per això no es pot extreure un «protocol de blau de metilè per a Lyme» d'aquests treballs. Una exposició de laboratori que manté els organismes en contacte continu amb els fàrmacs durant set dies no especifica una dosi humana, una via d'administració, una durada, una concentració als teixits ni una toxicitat acceptable. Tampoc no prova el blau de metilè sol respecte dels criteris clínics de valoració que importen als pacients, com ara dolor, fatiga, inflor articular, signes neurològics o recaiguda. Per ajudar a distingir aquests nivells d'evidència, consulta la nostra guia per interpretar les afirmacions de la recerca sobre el blau de metilè.

De les plaques als pacients: el pas clínic que falta

En el moment de redactar aquest article, no hi ha cap assaig aleatoritzat ni prospectiu controlat que demostri que el blau de metilè tracta la malaltia de Lyme. El que existeix en humans són informes no controlats en què el blau de metilè formava part d'un règim amb múltiples fàrmacs.

L'exemple més clar és el treball retrospectiu sobre teràpia combinada amb dapsona de Horowitz, Fallon i col·laboradors, que inclou un informe de 2023 sobre 25 pacients que havien rebut nombrosos tractaments previs. Es va informar que vuit dels 25 havien tingut una resolució dels símptomes actius de Lyme durant almenys tres mesos. Però els pacients també van rebre dapsona, tetraciclines, rifampicina o rifabutina, macròlids i, de vegades, agents addicionals. No hi havia cap braç amb només blau de metilè ni cap grup de control aleatoritzat. Els petits informes de casos posteriors tenen la mateixa estructura.

Aquest disseny pot descriure resultats. No pot atribuir-los al blau de metilè. La millora pot reflectir l'efecte d'un altre fàrmac, de la combinació, de l'evolució natural, d'efectes placebo, d'un seguiment més estret o de la selecció de pacients amb probabilitats de millorar. Una taula fa explícita aquesta bretxa.

El patró és, doncs, un cribratge, més combinacions estudiades en una tesi, més informes no controlats amb múltiples fàrmacs. Aquesta seqüència és més feble que un efecte terapèutic demostrat en un assaig clínic.

Quant de temps cal prendre'l no té una resposta basada en l'evidència

És comprensible l'interès de cerca per «quant de temps cal prendre blau de metilè per a Lyme». Els símptomes persistents generen pressió per actuar. Però parlar de durada pressuposa una dosi eficaç establerta, i cap assaig no n'ha establert una per a Lyme.

El blau de metilè és un fàrmac sistèmic amb limitacions reals. La fitxa del medicament de prescripció als EUA per a la metahemoglobinèmia adquirida descriu 1 mg per kg per via intravenosa durant 5 a 30 minuts, una malaltia, una via i una finalitat diferents que no es poden reconvertir en una dosi per a Lyme. La informació del medicament inclou una advertència destacada en un requadre sobre la síndrome serotoninèrgica quan el blau de metilè es combina amb fàrmacs serotoninèrgics, especialment ISRS, IRSN i inhibidors de la MAO, i en contraindica l'ús en cas de dèficit de G6PD pel risc d'anèmia hemolítica. Qualsevol persona que es plantegi utilitzar-lo necessita que un professional clínic revisi els medicaments, l'estat de G6PD, l'embaràs, la funció renal i les interaccions farmacològiques. El nostre resum de seguretat i manipulació explica per què la puresa i la supervisió mèdica són importants abans de qualsevol ús sistèmic.

En cas de símptomes persistents després del tractament recomanat per a Lyme, sense evidència objectiva de reinfecció o de fracàs del tractament, la guia de la IDSA desaconsella un tractament antimicrobià addicional i afirma que cap evidència clínica dona suport a règims dirigits específicament a cèl·lules persistents o variants morfològiques. Això no nega que existeixin cèl·lules tolerants a les plaques. Vol dir que encara no s'ha construït el pont cap a la pràctica clínica.

Una manera pràctica de llegir la pròxima afirmació que trobis és plantejar tres preguntes. El resultat es va obtenir en un cultiu en brou, en un animal o en pacients? Es va provar el blau de metilè sol o només dins d'una barreja de múltiples fàrmacs? El criteri de valoració mesurava el recreixement en una placa o la recuperació de persones? Si les respostes són placa, barreja i recreixement, aleshores l'estudi genera hipòtesis. No és un protocol.