Metilensko plavilo za methemoglobinemiju: zašto se koristi u bolnicama

Pacijent dolazi s usnama boje škriljevca, ubrzano diše i sporo odgovara. Monitor pokazuje zasićenost kisikom od 85 posto. Medicinska sestra povećava dovod kisika. Broj se ne mijenja. Uzima se krv i ona je čokoladnosmeđa, a ostaje smeđa i kada se izloži zraku. Taj slijed je klasičan početak zbrinjavanja methemoglobinemije metilenskim plavilom i pokazuje zašto ovo stanje zbunjuje i porodice i uređaje.

Problem nije u plućima. Problem je u željezu unutar hemoglobina.

Dva stanja istog atoma željeza

Svaka molekula hemoglobina sadrži željezo u fero stanju, koje se piše Fe2+. U tom stanju ono veže kisik u plućima i otpušta ga u tkivu. Oksidirajuće hemikalije mogu tom željezu oduzeti još jedan elektron i pretvoriti ga u feri stanje, Fe3+. Nastali pigment je methemoglobin. Feri željezo ne može vezati kisik, a još gore, uzrokuje da preostala fero mjesta u istoj molekuli čvršće zadržavaju svoj kisik, pa se manje kisika otpušta tamo gdje je potreban.

Zdrava krv održava methemoglobin ispod približno 1 posto jer enzim koji ga vraća u normalno stanje neprekidno djeluje. Glavni put obnove koristi NADH i citokrom b5 reduktazu, a pokreće ga normalna glikoliza u crvenoj krvnoj ćeliji. Rezervni put koristi NADPH, ali u uobičajenim uslovima doprinosi malo. Simptomi približno prate taj postotak, iako anemija ili bolesti srca i pluća mogu i nižu vrijednost učiniti opasnom. Vrijednosti od približno 10 do 20 posto mogu uzrokovati vidljivu cijanozu i umor. Vrijednosti iznad 30 posto često izazivaju glavobolju, otežano disanje i zbunjenost. Vrijednosti blizu 70 posto često su smrtonosne. Ti brojevi predstavljaju raspone, a ne garancije, jer je važna isporuka kisika, a ne samo laboratorijska vrijednost.

Uobičajeni okidači stečene methemoglobinemije uključuju dapson, nitrite i nitrate, anilinske spojeve i lokalne anestetike poput benzokaina i prilokaina. Urođeni nedostaci enzima postoje, ali su rijetki. Većina bolničkih slučajeva je stečena, što znači da je prvi korak liječenja uvijek prekid izloženosti.

Prenosnik elektrona kojim se bolnice služe

Metilensko plavilo ne dovodi kisik. Ono omogućava prijenos elektrona. Unutar crvene krvne ćelije enzim pomoću NADPH reducira plavu boju u njen bezbojni oblik, leukometilensko plavilo. Taj bezbojni oblik zatim neenzimski predaje elektrone feri željezu, obnavlja fero hemoglobin i vraća se u plavi oblik. Boja kruži kroz taj ciklus. Sam prijenos opisan je u objašnjenju kako metilensko plavilo prenosi elektrone između donora i akceptora, a bezbojni reducirani oblik objašnjen je u poređenju metilenskog plavila i leukometilenskog plavila.

Ovaj mehanizam objašnjava dva ograničenja koja iznenađuju one koji se prvi put susreću s ovom temom. Prvo, prenosniku je potreban NADPH, a NADPH u crvenim krvnim ćelijama zavisi od glukoza-6-fosfat dehidrogenaze, G6PD. Kod nedostatka G6PD boja se možda neće pretvoriti u svoj aktivni oblik, dok istovremeno sama stvara dodatni oksidativni stres. Zato je u uputstvu za bolničku primjenu nedostatak G6PD naveden kao kontraindikacija. Drugo, metilensko plavilo je i samo oksidans pri visokim kumulativnim dozama. Iznad ukupno približno 7 mg po kg, ili ponekad i pri nižim dozama uz ponovljenu primjenu, može povećati methemoglobin i uništiti crvene krvne ćelije umjesto da ih obnovi. Više boje ne znači veću mogućnost spašavanja. Raspon doziranja namjerno je uzak.

Zašto očigledan test zavarava

Porodice često traže test s metilenskim plavilom koji mogu uraditi kod kuće. Takav test ne postoji. Taj izraz obično označava dijagnostičku obradu kod sumnje na methemoglobinemiju, a ta obrada pripada laboratoriju.

Standardni pulsni oksimetri očitavaju samo dvije talasne dužine svjetlosti. Kako methemoglobin raste, apsorpcija na tim dvjema talasnim dužinama postaje sve sličnija, a prikazana zasićenost približava se vrijednosti od oko 85 posto bez obzira na stvarno stanje. Dodatni kisik ne ispravlja broj jer senzor ne mjeri ono što je poremećeno. Parcijalni pritisak kisika u arterijskoj krvi, PaO2, istovremeno može izgledati normalno jer mjeri kisik otopljen u plazmi, a ne kisik koji prenosi hemoglobin. Analizator krvnih plinova koji izračunava zasićenost na osnovu PaO2 zato može prikazati umirujuću vrijednost dok je pacijent i dalje cijanotičan. Razlika između očitanja sonde na prstu i izračunate arterijske vrijednosti, često veća od 5 postotnih bodova, naziva se jaz zasićenosti. To je pokazatelj, a ne dijagnoza.

Za potvrdu je potrebna ko-oksimetrija uzorka krvi na više talasnih dužina, koja direktno mjeri methemoglobin. Čokoladnosmeđa krv koja ne postaje svjetlija pri oksigenaciji upućuje na isto. Svaka odluka o liječenju methemoglobinemije polazi od tog mjerenja i simptoma, nikada samo od pulsnog oksimetra.

Kako je liječenje pod nadzorom opisano u uputstvu za lijek

Ovaj odjeljak opisuje injekciju na recept koju daju zdravstveni radnici. To nije vodič za oralnu primjenu i nijedan od ovih detalja ne odnosi se na kapi ili kapsule koje se prodaju za potrošačku upotrebu.

Važeće uputstvo za propisivanje injekcije metilenskog plavila određuje liječenje stečene methemoglobinemije kod odraslih i djece kao intravensku primjenu 1 mg po kg tokom 5 do 30 minuta. Uz standardni proizvod od 5 mg po mL, to odgovara količini od 0.2 mL po kg. Ako methemoglobin ostane iznad 30 posto ili simptomi potraju nakon jednog sata, može se dati druga doza od 1 mg po kg. Ako dvije doze ne riješe problem, uputstvo usmjerava zdravstvene radnike na alternativno liječenje umjesto na treću dozu.

Detalji primjene su važni. Mora se koristiti funkcionalna intravenska linija, nikada potkožna injekcija. Otopina se može razrijediti u 50 mL 5-postotne dekstroze radi smanjenja lokalnog bola, posebno kod djece, i upotrijebiti odmah. Ne smije se razrjeđivati u otopinama natrijevog hlorida jer hlorid smanjuje topljivost boje. Neiskorištene količine se odbacuju, a otopina se pregleda prije primjene.

Tri upozorenja određuju svaku bolničku odluku. Upozorenje u okviru odnosi se na serotoninski sindrom, koji može biti smrtonosan kada se metilensko plavilo primjenjuje uz serotonergičke lijekove, uključujući SSRI, SNRI, inhibitore MAO, neke opioide i dekstrometorfan. Pacijentima se nalaže da takve lijekove ne uzimaju 72 sata nakon posljednje doze, a kada se kombinacija ne može izbjeći, uputstvo zahtijeva najnižu moguću dozu uz pažljiv nadzor. Serotoninske interakcije obrađene su u članku interakcije metilenskog plavila s lijekovima i serotoninski sindrom. Hemoliza je drugo upozorenje: razgradnja crvenih krvnih ćelija uz Heinzova tjelešca, porast indirektnog bilirubina, pad haptoglobina i anemiju koja se može pojaviti nakon jednog dana ili kasnije i može zahtijevati transfuziju. Treće upozorenje je gubitak učinka ili ponovni porast methemoglobina, koji se viđa pri izloženosti dapsonu ili spojevima anilinskog tipa te kod nedostatka G6PD, gdje uputstvo ponovo upućuje na alternativnu terapiju. Oštećenje bubrežne funkcije ne zabranjuje primjenu, ali umjereno do teško oštećenje ograničava liječenje na jednu dozu od 1 mg po kg. Neželjeni događaji u skupu podataka za odrasle navedenom u uputstvu uključivali su glavobolju, mučninu, proljev, niske vrijednosti kalija i magnezija, mišićne trzaje i događaje nalik konvulzivnim napadima, uz jedan ozbiljan događaj nalik konvulzivnom napadu među 31 pacijentom. Boja također lažno snižava očitanja pulsnog oksimetra nakon infuzije, pa zdravstveni radnici umjesto toga prate ko-oksimetriju i simptome.

Istovremeno se provodi potporna njega: kisik visokog protoka, podrška disajnim putevima i cirkulaciji, korekcija glukoze i posmatranje. Blagi slučajevi bez simptoma mogu se povući nakon uklanjanja okidača. Prema često navođenim pragovima, liječe se pacijenti sa simptomima pri vrijednostima od približno 20 posto, ili od 10 do 20 posto kada je isporuka kisika već narušena, a kod pacijenata bez simptoma liječenje se razmatra pri vrijednostima od približno 30 posto. Teški simptomi liječe se bez čekanja laboratorijske vrijednosti. Askorbinska kiselina, izmjenična transfuzija i hiperbarični kisik opcije su za spašavanje kada se metilensko plavilo ne može koristiti ili ne djeluje, ali askorbinska kiselina djeluje znatno sporije. Dokumentacija o čistoći bilo kojeg proizvoda za injekciju zasebno je proizvodno pitanje, objašnjeno u članku kako čitati certifikat analize metilenskog plavila.

Benzokain i pitanje gela za nicanje zuba

Velik dio potrošačkih pretraga dolazi od roditelja koji su koristili oralni gel ili sprej s benzokainom, a zatim primijetili plave usne ili nisko očitanje oksimetra. Tri faze moraju ostati odvojene.

Sumnja na izloženost je kućna faza. Benzokain je prepoznat kao oksidativni okidač, a regulatorna tijela upozorila su da se oralni proizvodi s benzokainom koji se izdaju bez recepta ne trebaju koristiti za nicanje zuba niti kod djece mlađe od 2 godine, jer methemoglobinemija povezana s benzokainom može biti teška, a korist za bol pri nicanju zuba je mala. Prestanite koristiti proizvod, zabilježite vrijeme i količinu, zabilježite simptome kao što su neuobičajeno bljedilo, siva ili plava boja usana i ležišta noktiju, otežano disanje, neuobičajena pospanost ili slabo hranjenje i odmah potražite hitnu medicinsku procjenu. Ne dajte metilensko plavilo kod kuće ni u kojem obliku. Ne postoji kućna doza niti kućni test koji isključuje ovo stanje.

Dijagnoza je bolnička faza. Zdravstveni radnici potvrđuju dijagnozu ko-oksimetrijom, provjeravaju sve izloženosti oksidansima, uključujući dapson, nitrite i anilinske spojeve, te procjenjuju simptome i isporuku kisika umjesto jedne izdvojene vrijednosti.

Liječenje pod nadzorom je faza na bolničkom odjelu opisana iznad. To je li benzokain bio okidač ne mijenja tabelu doziranja. Važeće uputstvo za injekciju ne navodi benzokain posebno; slučaj izazvan benzokainom spada u stečenu methemoglobinemiju i zbrinjava se prema istom protokolu pod nadzorom, uključujući provjere G6PD, bubrežne funkcije i serotonergičkih lijekova.

Kada metilensko plavilo nije rješenje

Nije rješenje kada je poznat nedostatak G6PD. Nije rješenje nakon što dvije doze predviđene uputstvom nisu djelovale ili kada se methemoglobinemija ponovo pojavi, što upućuje na nastavak apsorpcije lijekova poput dapsona. Nije rješenje za prevenciju, kao rutina uzimanja dodataka prehrani ili kao kućni lijek nakon izloženosti hemikalijama. Visoka doza ili ponovljena primjena mogu povisiti upravo onu vrijednost koju trebaju sniziti, a hemoliza se može ispoljiti dan kasnije, kada je pacijent već kod kuće. Taj odgođeni rizik jedan je od razloga zašto bolnice zadržavaju pacijenta na posmatranju umjesto da ga brzo otpuste.

Sažetak je kratak. Methemoglobinemija podrazumijeva oksidirano željezo koje ne može prenositi kisik. Metilensko plavilo je prenosnik elektrona koji omogućava crvenim krvnim ćelijama da reduciraju to željezo, pod uslovom da ćelija može stvarati NADPH i da doza ostaje unutar uskog režima liječenja propisanog uputstvom. Za dijagnozu je potrebna ko-oksimetrija jer jednostavniji monitori zavaravaju. Sve ostalo, od dekstroze za razrjeđivanje do podataka o serotonergičkim lijekovima i tube benzokaina u kućnom ormariću za lijekove, detalji su koji služe tom jednom prijenosu elektrona.