Metilensko plavilo za neuropatiju i bol: koja su stanja proučavana?

Ublažava li metilensko plavilo neuropatiju i bol? To zvuči kao jedno pitanje, ali literatura odgovara na nekoliko različitih pitanja. Boja ubrizgana u intervertebralni disk, boja ubrizgana pod kožu oko anusa, boja unesena infuzijom u venu i boja kojom se ispiru usta imaju isti naziv, ali ispituju različite koncepte s različitim principima djelovanja. Rezultat jednog ne može se prenijeti na ostale.

Zamislite četiri koncepta pod istom oznakom. Prvi uništava ili desenzibilizira sitne nervne završetke koji urastaju u oštećeni disk. Drugi umrtvljuje ili smiruje kožne nerve na mjestu ubrizgavanja. Treći putem cirkulacije sistemski djeluje na nervni sistem. Četvrti oblaže oštećenu površinu radi ublažavanja lokalne boli. Kada se napravi ta razlika, dokazi se brzo razvrstavaju i postaje vidljiva praznina: popularna tvrdnja odnosi se na treći koncept u obliku tečnosti koja se guta, a upravo je tu najmanje dokaza iz istraživanja na ljudima.

Matrica dokaza prema stanju i putu primjene

Ova tabela predstavlja članak u malom. Svaki red povezuje stanje, put primjene i intervenciju, jer se upravo njihovim razdvajanjem preuveličavaju tvrdnje o boli.

Prije čitanja bilo kojeg naslova pročitajte kolonu s putevima primjene. Svaki pozitivan signal iz istraživanja na ljudima nalazi se u redu koji se odnosi na lokalnu primjenu ili primjenu u sklopu zahvata. Redovi sa sistemskom primjenom sadrže jedno vrlo malo pilot-ispitivanje i niz praznih polja.

Diskogena bol u leđima: jedno ispitivanje s izrazitim rezultatima i jedno neuspjelo ponavljanje

Priča o intradiskalnoj primjeni počinje nekontroliranim pilot-ispitivanjem iz 2007. na 24 pacijenta s boli potvrđenom diskografijom koja nije reagirala na konzervativno liječenje. Nakon jedne intradiskalne injekcije od 10 mg metilenskog plavila, 21 od 24 pacijenta prijavio je nestanak ili značajno ublažavanje boli tokom približno 18 mjeseci praćenja. Bez kontrolne grupe, taj rezultat mogao je odražavati odabir pacijenata, prirodni tok stanja ili istovremeno primijenjeni lidokain, pa je potaknuo istraživanje djelotvornosti, ali nije dao odgovor na to pitanje.

Uslijedilo je dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje iz 2010. na 72 pacijenta, u kojem je metilensko plavilo uz lidokain uspoređeno s fiziološkom otopinom uz lidokain. Nakon 24 mjeseca prijavljene razlike bile su ogromne: prosječno smanjenje vrijednosti na skali boli od 52.5 naspram 0.7 bodova i zadovoljstvo od 91.6% naspram 14.3%. Prateći urednički članak otvoreno je postavio pitanje je li to lijek za bol u leđima, što pokazuje koliko je ta tvrdnja tada djelovala izuzetno stručnjacima.

Izuzetne tvrdnje zahtijevaju ponavljanje rezultata, a oni nisu potvrđeni. Kasnije multicentrično ispitivanje IMBI ispitivalo je intradiskalno metilensko plavilo u više centara i nije potvrdilo učinak koji je zabilježio Peng. Manje nezavisne nekontrolirane kohorte uglavnom su bilježile niže stope odgovora ili njihovo opadanje s vremenom. Iskren sažetak glasi da su dokazi neusaglašeni: jedan izrazit uspjeh u jednom centru naspram neuspjelog ponavljanja u više centara. Taj obrazac ne potvrđuje terapiju i ne govori ništa o gutanju metilenskog plavila, koje tako nikada ne dospijeva u disk u usporedivoj koncentraciji. Naš pregled dokaza o hroničnoj boli razmatra ovo neslaganje uz druge intervencije koje se izvode u sklopu zahvata.

Perianalna injekcija: stvarni signali, uzak opseg

Intradermalno metilensko plavilo za refraktorni pruritus ani ima najdužu historiju serija slučajeva, počevši od 1990. i nastavljajući se kroz kohorte od 25, 30, 49 i 103 pacijenta. Stope odgovora djeluju visoko, često s većinom pacijenata bez simptoma nakon jedne ili dvije injekcije, ali sve su serije nekontrolirane. Svrbež zbog kojeg pacijent pristane na invazivni zahvat može varirati, a i same injekcije imaju učinke očekivanja, pa stope ublažavanja simptoma bez kontrolne grupe ne mogu potvrditi djelotvornost.

Jači usporedni dokazi dolaze iz srodnog područja postoperativne boli. Dva randomizirana ispitivanja perianalnog intradermalnog metilenskog plavila primijenjenog u sklopu hemoroidektomije zabilježila su niže vrijednosti na skali boli i manju upotrebu dodatnih lijekova za ublažavanje boli od 1. do 3. dana u ispitivanju na 67 pacijenata i od 1. do 7. dana u ispitivanju na 97 pacijenata. To su stvarni dokazi o analgeziji za određeni zahvat, dozu i sedmicu. To nisu dokazi za hroničnu neuropatiju, a mehanizam koji se razmatra jeste lokalna desenzibilizacija nerava na mjestu rane, koju progutana kap ne može ponoviti. Objašnjenje kako metilensko plavilo djeluje na nerve i mitohondrije pojašnjava zašto lokalno hemijsko djelovanje ostaje lokalno.

Sistemska primjena za neuropatsku bol: jedno vrlo malo pilot-ispitivanje

Za tvrdnju koja najviše zanima kupce, da sistemski primijenjeno metilensko plavilo ublažava neuropatsku bol, čini se da se svi kontrolirani podaci iz istraživanja na ljudima svode na jedno pilot-ispitivanje iz 2015. na 10 pacijenata s hroničnom neuropatskom boli različitih uzroka otpornom na liječenje. Intravensko metilensko plavilo u dozi od 2 mg/kg dalo je bolje rezultate na skali boli od vrlo niske kontrolne doze na dan liječenja i narednog dana, a korist je praktično nestala u roku od nekoliko dana. Kod tri pacijenta zabilježeno je smanjenje mehaničke alodinije.

Deset heterogenih pacijenata i dva dana ublažavanja boli opravdavaju daljnje istraživanje, ali nisu osnova za liječenje. Samo je jedan učesnik imao postherpetičnu neuralgiju, pa to nije ni ispitivanje postherpetične neuralgije. Nije pronađeno nijedno ispitivanje sistemskog metilenskog plavila na ljudima koje zadovoljava kriterije za dijabetičku perifernu neuropatiju, trigeminalnu neuralgiju ili kompleksni regionalni bolni sindrom. Paravertebralne studije postherpetične neuralgije koje pretraživači ponekad prikazuju kombinirale su metilensko plavilo s lokalnim anestetikom uz kičmu, što pripada konceptu primjene u sklopu zahvata, a ne sistemske primjene.

Otopine za ispiranje, rane i zglobovi: lokalni dokazi koji se ne mogu prenijeti

Preostali signali iz istraživanja na ljudima svi se odnose na lokalnu primjenu. Randomizirano ispitivanje faze 2 iz 2022. pokazalo je da je otopina metilenskog plavila za ispiranje usta u tri koncentracije do 2. dana smanjila bol zbog oralnog mukozitisa izazvanog liječenjem raka više nego uobičajena njega. Otopina za ispiranje oblaže oštećenu sluznicu i ispljune se. Navođenje tog rezultata u prilog kapima koje se gutaju miješa lokalnu izloženost sa sistemskim doziranjem.

Slično tome, oblaganje operiranog tkiva razrijeđenim metilenskim plavilom tokom lumbalne discektomije snizilo je vrijednosti na skali boli u leđima u trostruko slijepom ispitivanju na 115 pacijenata, dok je ispitivanje injekcije u fasetni zglob zabilježilo niže vrijednosti boli i funkcionalne onesposobljenosti nakon 3 i 6 mjeseci. Svaki rezultat vezan je za mjesto primjene. Nijedan se ne može prenijeti na oralni proizvod.

Šta pokazuju životinje i kada mehanizam djeluje u oba smjera

Modeli neuropatske boli kod štakora pružaju najčešće citiranu mehanističku osnovu mogućeg djelovanja. U ranom eksperimentu iz 1992., intratekalno metilensko plavilo blokiralo je već razvijenu termalnu hiperalgeziju tokom približno 4 sata nakon podvezivanja išijadičnog nerva, što je u skladu s doprinosom spinalnog signalnog puta od azotnog monoksida do cGMP-a. Kasnija istraživanja hronične konstrikcijske povrede utvrdila su da metilensko plavilo samo po sebi djeluje antinociceptivno i da može blokirati pogoršanje hiperalgezije izazvano sildenafilom, ponovo upućujući na signalizaciju azotnim monoksidom. Studija iz 2021. dodala je drugi mehanizam, direktno suzbijanje izbijanja nervnih impulsa nalik učincima na natrijske kanale, uz dugotrajnije suzbijanje nego kod lidokaina u ispitivanom preparatu.

Jednu nijansu treba zadržati jer je prodavači izostavljaju. Pretklinička literatura o azotnom monoksidu ne pokazuje dosljedno da metilensko plavilo znači analgeziju. U nekim eksperimentalnim modelima sama signalizacija azotnim monoksidom posreduje u ublažavanju boli, a metilensko plavilo blokira to ublažavanje. U eksperimentalnoj dijabetičkoj neuropatiji metilensko plavilo blokiralo je antinocicepciju povezanu sa sildenafilom i samo po sebi pojačavalo hiperalgeziju. Učinci mehanizma zavise od modela i signalnog puta, što je još jedan razlog zbog kojeg se nalazi na životinjama ne mogu tumačiti kao savjet o doziranju.

Šta nije proučavano i sigurnosna granica

Nije pronađeno nijedno randomizirano ispitivanje ni vjerodostojna klinička serija oralnog metilenskog plavila koje se guta za hroničnu neuropatsku bol, dijabetičku neuropatiju, trigeminalnu neuralgiju, kompleksni regionalni bolni sindrom ili postherpetičnu neuralgiju. Jedino direktno ispitivanje sistemske primjene za neuropatsku bol jeste intravensko pilot-ispitivanje na 10 pacijenata sa signalom učinka tokom 1 do 2 dana. Rezultati intradiskalne, intradermalne, intraartikularne i paravertebralne primjene te ispiranja ne mogu se farmakološki ekstrapolirati na kapi iz maloprodaje, koje se razlikuju po koncentraciji na ciljnom mjestu za više redova veličine i ne uključuju ciljanu primjenu u sklopu zahvata.

Miješanje puteva primjene nosi i sigurnosno upozorenje. Spinalni odjeljci nisu međusobno zamjenjivi: intradiskalna, paravertebralna, epiduralna i intratekalna izloženost razlikuju se farmakološki i toksikološki, a ozbiljna neurotoksičnost nakon intratekalne izloženosti metilenskom plavilu dovela je do izričitog upozorenja na opasnost. Zasebno, metilensko plavilo stupa u interakcije sa serotonergičkim lijekovima i kontraindicirano je kod nedostatka G6PD-a, pa svaki pacijent s boli koji razmatra njegovu primjenu prvo treba pročitati pregled nuspojava i kontraindikacija i razgovarati s ljekarom, koristeći ova pitanja o metilenskom plavilu za razgovor s ljekarom.

Kako koristiti ove dokaze

Svako ko procjenjuje metilensko plavilo za bol treba postaviti tri pitanja o svakom navedenom izvoru. O kojem se tačno stanju radi, jer oporavak nakon hemoroidektomije nije dijabetička neuropatija. O kojem se tačno putu primjene radi, jer intradiskalna ili intradermalna primjena nije doza koja se guta. I koji je ishod mjeren tokom kojeg perioda, jer nekoliko dana ublažavanja boli nakon zahvata nije isto što i višemjesečna kontrola neuropatije.

Prema trenutnim dokazima, signali analgetskog djelovanja metilenskog plavila kod ljudi ograničeni su na lokalnu primjenu ili primjenu u sklopu zahvata, uz nedosljednu djelotvornost među indikacijama. Dokazi o sistemskoj primjeni ograničeni su na jedno vrlo malo intravensko pilot-ispitivanje, a nijedan klinički dokaz ne podržava oralno uzimanje metilenskog plavila iz maloprodaje za neuropatsku ili hroničnu bol.