Metilensko plavilo za MCAS i intoleranciju na histamin: šta pokazuju dokazi

Metilensko plavilo nije etablirani način liječenja sindroma aktivacije mastocita (MCAS) niti intolerancije na histamin. Literatura pronađena za ovaj članak nije sadržavala kontrolirana ispitivanja na pacijentima koja bi pokazala trajnu korist za bilo koje od ovih stanja. Dostupni nalazi uključuju laboratorijske eksperimente i perioperativni prikaz slučaja, koji odgovaraju na uža pitanja.

Ova razlika je važna jer izrazi „smanjuje upalu“, „stabilizira mastocite“ i „ubrzava uklanjanje histamina“ opisuju različite učinke. Dokazi za jedan učinak ne mogu se jednostavno prenijeti na ostale.

Tri pojma koja treba razlikovati

MCAS se odnosi na ponavljajuće sistemske epizode oslobađanja medijatora iz mastocita. Histamin je jedan od medijatora, ali mastociti proizvode i druge signalne supstance. Američka akademija za alergiju, astmu i imunologiju objašnjava procjenu MCAS-a kroz kombinaciju karakterističnih napada, povećanja relevantnih medijatora tokom simptoma u odnosu na početne vrijednosti i odgovora na liječenje usmjereno na te medijatore. Sam skup simptoma nije dovoljan za postavljanje dijagnoze.

Neposredna alergija posredovana IgE-om uključuje imunološki odgovor na određeni alergen. Vezivanje alergena za IgE na mastocitima može pokrenuti oslobađanje medijatora. Ovaj poznati alergijski put može uključivati mastocite, ali to ne znači da svaka osoba s alergijom ima idiopatski MCAS. Pojam „alergija“ obuhvata i mehanizme izvan ovog neposrednog puta.

Intolerancija na histamin često se koristi kao naziv za sumnju na neželjene reakcije na histamin u hrani. Nije isto što i alergija na hranu ili MCAS. Smjernica više stručnih društava iz 2021. o histaminu unesenom hranom opisuje ograničene, proturječne dokaze koji povezuju unos s ponovljivim simptomima i upozorava da se mjerenjem diamin-oksidaze u serumu ne može postaviti dijagnoza. Ovaj pojam označava predloženo objašnjenje simptoma; reakcija na hranu sama po sebi ne dokazuje nedovoljnu razgradnju histamina.

Šta su eksperimenti na mastocitima zapravo mjerili

Direktni eksperimentalni nalazi ne podržavaju jednostavno objašnjenje prema kojem metilensko plavilo pouzdano sprečava oslobađanje medijatora iz mastocita.

U studiji mikrocirkulacije kod štakora koju su Kimura i saradnici objavili 1999., istraživači su intravitalnom mikroskopijom posmatrali mastocite uz male mezenterične vene. Lokalna primjena metilenskog plavila superfuzijom u koncentraciji od 50 mikromola izazvala je degranulaciju. Leukociti su se također više vezivali za unutrašnju površinu krvnih žila i sporije se kotrljali duž nje. Prethodna primjena ketotifena inhibirala je odgovor degranulacije. Ovo je bio eksperimentalni preparat životinjskog tkiva u kojem se ispitivala signalizacija povezana s azotnim monoksidom, a ne oralno liječenje osoba s MCAS-om.

Studija iz 2001. na ljudskim bazofilima i peritonealnim mastocitima štakora direktno je mjerila oslobađanje histamina. U ispitivanim uslovima metilensko plavilo nije promijenilo bazalno niti imunološki stimulirano oslobađanje iz ljudskih bazofila. Bazofili su srodne imunološke ćelije, ali nisu isto što i tkivni mastociti.

Drugi eksperiment na ćelijskoj liniji štakora RBL-2H3 nije utvrdio učinak metilenskog plavila na bazalno oslobađanje histamina niti na oslobađanje izazvano L-argininom. Ćelijska linija, izolirane ćelije i mastociti u živom mikrovaskularnom preparatu razlikuju se po okolnim signalima i eksperimentalnim izlaganjima. Ni nalaz bez učinka ni nalaz degranulacije u ovim modelima ne predviđaju svaki odgovor kod ljudi. Zajedno otežavaju opravdavanje opće tvrdnje da je metilensko plavilo „stabilizator mastocita“.

Opća mjerenja upalnih procesa još su udaljenija od kliničkog pitanja. Promjena citokina ili signalnog proteina ne bi dokazala smanjenu degranulaciju mastocita ako ona nije mjerena. Čak bi i dokazano smanjenje oslobađanja medijatora i dalje zahtijevalo dokaze kod pacijenata kako bi se utvrdilo da dovodi do manjeg broja napada ili boljeg svakodnevnog funkcioniranja. Razlika između upalnih signala i zdravstvenih ishoda važi i ovdje.

Bolnički slučaj odgovara na drugo pitanje

Prikaz slučaja plućne embolektomije iz 2017. opisuje pacijenta s mogućim poremećajem mastocita kod kojeg se razvio postoperativni vazodilatacijski šok. Pacijent je primio H1 i H2 antagoniste, steroide i metilensko plavilo, nakon čega se hemodinamika poboljšala.

To jeste kliničko opažanje, ali ishod je bio oporavak cirkulacije u složenim hirurškim okolnostima. Primijenjeno je nekoliko terapija, nije bilo uporedne grupe, a dijagnoza je bila neizvjesna. Ovaj prikaz ne može izdvojiti doprinos metilenskog plavila, pokazati da je ono zaustavilo oslobađanje medijatora niti utvrditi da ponovljena primjena ublažava hronične reakcije na hranu. Ublažavanje posljedica epizode na krvni pritisak i sprečavanje same epizode zasebni su ciljevi liječenja.

Poređenje stanja i ishoda

Ovo poređenje pomaže da se utvrdi šta bi zapravo bilo potrebno za potvrdu predložene koristi. Zahtjevi u pogledu dokaza navedeni u nastavku predstavljaju autorsku sintezu prethodno opisanih dijagnostičkih i eksperimentalnih razlika, a ne validirani dijagnostički alat.

Razgradnja histamina nije inhibicija MAO-a

Histamin ima dva glavna metabolička puta koji uključuju diamin-oksidazu (DAO) i histamin N-metiltransferazu (HNMT). To su enzimi različiti od monoamin-oksidaze A (MAO-A). Naslovna slika razdvaja oslobađanje medijatora od ovih puteva razgradnje; oznake enzima na njoj označavaju puteve, a ne proizvode nastale iz histamina.

Ramsay i saradnici pokazali su da metilensko plavilo inhibira MAO-A, što je nalaz relevantan za serotoninsku toksičnost. Inhibicija MAO-A nije dokaz da se aktivnost DAO-a ili HNMT-a povećava i ne pokazuje brže uklanjanje histamina. Slični nazivi enzima ne dokazuju zajednički terapijski učinak.

Postoji i razlika u istraživanjima koju je lako previdjeti. U studiji određivanja aktivnosti DAO-a iz 2020., koja je uključivala 22 pacijenta i 22 osobe u kontrolnoj grupi, metilensko plavilo nastajalo je kao obojeni proizvod laboratorijske reakcije korištene za procjenu aktivnosti enzima. Učesnici nisu liječeni metilenskim plavilom. Stoga pojavljivanje oba pojma u radu ne znači nužno da je riječ o istraživanju liječenja.

Zašto promjene simptoma ne mogu potvrditi mehanizam

Forumska rasprava koja je potaknula ovo pitanje uključuje navode o boljoj probavi i manjoj hitnosti mokrenja nakon primjene metilenskog plavila. Ti navodi opisuju subjektivno opažene promjene. Ne mjere koncentraciju histamina, ne potvrđuju MCAS niti pokazuju da je tkivo mokraćnog mjehura postalo otporno na histamin.

Simptomi mogu varirati dok se mijenjaju prehrana, unos kofeina, hidratacija, lijekovi i druga izlaganja. Opažanje može biti tačno, a da njegovo predloženo objašnjenje nije ispravno. Hitnost mokrenja također zahtijeva zasebnu procjenu: simptomi mokraćnog mjehura i potvrđena infekcija mokraćnih puteva različiti su nalazi. Samo ublažavanje simptoma ne može pokazati da je uzrok infekcija ili aktivnost mastocita.

Preosjetljivost je i dalje relevantna

Samo metilensko plavilo može izazvati preosjetljivost. Informacije za propisivanje intravenskog lijeka PROVAYBLUE opisuju anafilaksiju i navode da je primjena kontraindicirana nakon teške preosjetljivosti na proizvod iz klase metilenskog plavila. Također upozoravaju na serotoninski sindrom pri primjeni lijekova koji stupaju u interakciju i navode da je primjena kontraindicirana kod nedostatka G6PD-a. Ove informacije utvrđuju važne opasnosti; ne kvantificiraju svaki rizik za neispitani oralni proizvod.

Dokazi ne opravdavaju zamjenu propisanih antihistaminika ili drugih etabliranih oblika liječenja metilenskim plavilom. Otežano disanje, oticanje grla ili kolaps zahtijevaju hitnu medicinsku pomoć, a ne eksperimentiranje s bojom. Za planirani razgovor s ljekarom pripremite tačnu tvrdnju, proizvod, lijekove koje trenutno uzimate i historiju simptoma koristeći ova pitanja o metilenskom plavilu koja možete postaviti. Praktično pitanje je na koju dijagnozu i koji ishod predloženo liječenje treba djelovati te postoje li dokazi za tu konkretnu primjenu.