Metilensko plavilo i bipolarni poremećaj: pregled kliničkih istraživanja

Ukratko

Metilensko plavilo proučava se kod bipolarnog poremećaja duže nego što većina ljudi zna, još od 1970-ih, kada su istraživači tražili alternative litiju i dodatke terapiji litijem. Ukupna baza dokaza je mala: jedna otvorena serija slučajeva, dva ranija kontrolisana ispitivanja i jedna savremena randomizirana ukrštena studija. Dosljedan signal u svim tim studijama jeste poboljšanje depresivnih i rezidualnih simptoma kada je metilensko plavilo dodano postojećoj terapiji. Nijedna studija nije pokazala antimanijski učinak niti je dala jasan signal prelaska u maniju, iako su uzorci bili premali da bi se pitanje tog prelaska razriješilo. Svako ko procjenjuje ovaj spoj treba ih čitati kao studije dodatne terapije, a ne kao dokaze za monoterapiju, te uzeti u obzir upozorenja o interakcijama prije donošenja bilo kakvih praktičnih zaključaka.

Zašto je bipolarni poremećaj rano privukao pažnju

Polazište nikada nije bilo da metilensko plavilo izgleda kao konvencionalni stabilizator raspoloženja. Strukturno podsjeća na fenotiazine, a rani istraživači pretpostavljali su da bi moglo reducirati vanadat u plazmi u manje aktivan oblik i tako promijeniti aktivnost natrij-kalij ATPaze povezane s cikličnim promjenama raspoloženja. Kao provjeru koncepta, Naylor i kolege liječili su dva pacijenta s kontinuiranim cikličnim promjenama raspoloženja i uočili duže periode eutimije, što je potaknulo sva kasnija istraživanja. Howlandov historijski pregled metilenskog plavila u psihijatriji stavlja ovaj rad u kontekst, prateći spoj od prekursora fenotiazina do eksperimentalnog psihotropnog sredstva.

Kasniji radovi o mehanizmima djelovanja preusmjerili su obrazloženje na mitohondrijsku funkciju i redoks ravnotežu. Porodične studije, nalazi postmortalne ekspresije gena i životinjski modeli, poput miša s mutacijom POLG1 čiji fenotip nalik bipolarnom poremećaju djelimično reaguje na litij, ukazuju na povezanost mitohondrijske disfunkcije s bipolarnim poremećajem. Aldin pregled metilenskog plavila kod neuropsihijatrijskih poremećaja iz 2019. navodi da sposobnost ovog spoja da prenosi elektrone mimo blokiranih tačaka u lancu transporta elektrona, smanjujući pritom oslobađanje reaktivnih vrsta kisika, daje osnovu za njegovo istraživanje kao modulatora mitohondrijske funkcije. Zaseban pregled metilenskog plavila kao kandidata za antidepresiv toj slici mehanizama dodaje inhibiciju MAO-A, blokadu sintaze azotnog oksida i gvanilat ciklaze te protuupalne učinke. Međutim, mehanizmi su hipoteze. Kliničko pitanje glasi šta su ispitivanja mjerila i pod kojim uslovima.

Ispitivanja, jedno po jedno

Serija slučajeva Narsapura i Naylora: pacijenti otporni na liječenje, otvorena terapija

Prvi izvještaj bio je nekontrolisana serija od 24 pacijenta s hroničnom ili teškom bolešću kojima je metilensko plavilo dodano terapiji u dozi od 200 ili 300 mg dnevno, tokom perioda od nekoliko dana do više od godinu dana. Devetnaest ih je imalo bipolarnu (manično-depresivnu) bolest, a za 14 od tih 19 procijenjeno je da su se nedvojbeno poboljšali, što predstavlja udio odgovora od 74 posto. Tri pacijenta čija se dijagnoza bipolarnog poremećaja smatrala nesigurnom nisu odgovorila na terapiju.

Ovo treba posmatrati kao osnovu za postavljanje hipoteza, a ne kao podatke o djelotvornosti. Nije bilo randomizacije, zasljepljivanja ni standardizirane skale, a podaci o postojećim lijekovima bili su nepotpuni. Brojka od 74 posto iz otvorene serije pacijenata otpornih na liječenje odražava procjenu posmatrača i odabir pacijenata jednako koliko i farmakologiju.

Naylor i saradnici 1986: dvogodišnja ukrštena profilaksa uz litij

Ovo je bilo najambicioznije među ranim istraživanjima: dvogodišnje, dvostruko slijepo randomizirano ukršteno ispitivanje kod 31 pacijenta s bipolarnom bolešću. Svaki učesnik trebao je primati 300 mg dnevno jednu godinu i 15 mg dnevno drugu godinu, nasumičnim redoslijedom. Doza od 15 mg služila je kao komparator, odabran uglavnom zato što je promjena boje urina onemogućavala zasljepljivanje uz zaista inertan placebo. Ključno je da je svaki učesnik nastavio uzimati litij tokom cijelog ispitivanja, pa je od početka bila riječ o dodatnoj profilaksi.

Sedamnaest od 31 učesnika završilo je obje godine. Među onima koji su završili ispitivanje, depresivni simptomi bili su značajno manje izraženi tokom godine s 300 mg nego tokom godine s 15 mg, dok se težina manijskih simptoma nije razlikovala između doza. Prijavljeno je da su stope hospitalizacije bile niže tokom ispitivanja nego prije njega, iako Aldin kasniji pregled navodi da je to važilo čak i tokom perioda s 15 mg, što otežava tumačenje. Sami istraživači istakli su slabosti: mali uzorak, odustajanje 45 posto učesnika, jednostavne skale procjene, upitno zasljepljivanje i neizvjesnost o tome je li 15 mg farmakološki inertno. Ta posljednja zabrinutost pokazala se opravdanom, kako je opisano u nastavku.

Naylorova studija depresije s niskom dozom: zašto je „placebo” možda bio aktivan

Naknadno trotjedno, dvostruko slijepo poređenje ispitalo je 15 mg dnevno u odnosu na inertan placebo kod 35 pacijenata s teškom depresivnom bolešću i utvrdilo da je metilensko plavilo značajno bolje. Ovo je bila kohorta u kojoj je preovladavala unipolarna depresija, a ne ispitivanje bipolarnog poremećaja, pa pripada općim dokazima o depresiji, a ne dokazima o bipolarnom poremećaju. Za čitaoce zainteresovane za bipolarni poremećaj njen značaj je metodološki: doza od 15 mg korištena kao komparator u oba ukrštena ispitivanja i sama je bila bolja od inertnog placeba. Svaka razlika između terapija mjerena u odnosu na 15 mg zato vjerovatno potcjenjuje punu razliku u odnosu na izostanak terapije, a ujedno znači da nijedno ranije ispitivanje nije imalo pravu placebo grupu.

Alda i saradnici 2017: savremeno ukršteno ispitivanje dodatne terapije

Najrigoroznija studija do sada randomizirala je 37 odraslih osoba s bipolarnim poremećajem tipa I ili II i rezidualnim simptomima na metilensko plavilo u dozi od 195 mg dnevno u odnosu na 15 mg dnevno, uz ukršteni dizajn u kojem je svaka doza primjenjivana 13 sedmica. Ovo je izričito bila dodatna terapija: svaki učesnik bio je stabilan na lamotriginu najmanje tri mjeseca i nastavio ga je uzimati, dok su litij, divalproeks, antipsihotici i antidepresivi bili dozvoljeni u stabilnim dozama. Ispitivanje je indeksirano kao PubMed 27284082. Početni simptomi bili su blagi do umjereni, s prosječnim rezultatima na Hamiltonovoj skali depresije oko 7.6 i rezultatima na Montgomery-Asbergovoj skali blizu 12.7.

Rezultati su išli u prilog dozi od 195 mg na mjerama depresije i anksioznosti. Među učesnicima koji su završili ispitivanje, veličine učinka bile su približno 0.71 na Hamiltonovoj skali depresije, 0.80 na Montgomery-Asbergovoj skali i 0.79 na Hamiltonovoj skali anksioznosti, sve statistički značajne. Analiza svih 37 pacijenata, u kojoj je posljednja zabilježena vrijednost prenesena na naknadna mjerenja s nedostajućim podacima, dala je slične značajne rezultate. Rezultati na skali manije ostali su niski i stabilni, bez učinka terapije, a baterija kognitivnih testova nije pokazala značajnu korist na mjerama verbalnog pamćenja, izvršnih funkcija ili pažnje. Deset učesnika povuklo se iz razloga koji su uključivali pogoršanje bipolarnih simptoma, anksioznost, zadržavanje tečnosti i povlačenje pristanka. Neželjeni učinci uglavnom su bili prolazno peckanje pri mokrenju, gastrointestinalne tegobe i glavobolja.

Tabela kliničkih ispitivanja: šta je zapravo ispitivano

Pošteno tumačenje obrasca

Tri zapažanja ostaju održiva i nakon razmatranja ograničenja. Prvo, smjer učinka je dosljedan: depresivni i rezidualni simptomi poboljšali su se uz višu dozu u obje kontrolisane studije bipolarnog poremećaja, uz umjerene veličine učinka u savremenom ispitivanju. Drugo, ništa u ovoj literaturi ne podržava tvrdnju o antimanijskom djelovanju. Ispitivanje posvećeno maniji dalo je negativan rezultat, a ukrštene studije nisu utvrdile razliku u maniji. To predstavlja odsustvo antimanijske djelotvornosti, a ne dokaz stabilizacije raspoloženja na oba pola. Treće, nije se pojavio signal manije nastale tokom liječenja, ali ta tvrdnja ima malu težinu. Početni rezultati na skali manije bili su blizu nule, a izloženi uzorci brojili su tek nekoliko desetina osoba, pa ove studije nisu mogle otkriti klinički relevantan rizik prelaska u maniju. Ispravno je reći da signal prelaska nije uočen, a ne da je rizik prelaska isključen.

Dva metodološka problema zaslužuju poseban naglasak jer zahvataju cijelu bazu dokaza. Zasljepljivanje je bilo strukturno narušeno u svakoj ukrštenoj studiji jer metilensko plavilo mijenja boju urina, a komparator s niskom dozom odabran je upravo da oponaša taj učinak, uz pretpostavku da je neaktivan. Ta pretpostavka pokazala se netačnom: niska doza bila je bolja od inertnog placeba kod depresije, što znači da su ključna poređenja bila poređenja doza između dva potencijalno aktivna režima, a ne testovi lijeka u odnosu na placebo. Ovako izmjerene veličine učinka teško je tumačiti i ne mogu se objediniti s rezultatima standardnih placebom kontrolisanih ispitivanja antidepresiva.

Ovdje je važno držati se opsega dokaza. Ovo su ispitivanja bipolarnog poremećaja s ishodima vezanim za bipolarni poremećaj i ne treba ih miješati s dokazima iz drugih populacija. Čitaoci zainteresovani za srodnu literaturu trebaju zasebno konsultovati nalaze o anksioznosti, istraživanja kognicije i profil sigurnosti i interakcija, jer svaka od tih oblasti uključuje drugačije dizajne studija i razmatranja rizika.

Sigurnosni kontekst polifarmacije kod bipolarnog poremećaja

Dva upozorenja direktno su relevantna za pacijente s bipolarnim poremećajem, kojima se često propisuju serotonergički lijekovi. Metilensko plavilo i njegov metabolit Azure B snažni su reverzibilni inhibitori MAO-A, a istovremena primjena sa SSRI-ima, SNRI-ima i drugim serotonergičkim lijekovima može izazvati serotoninski sindrom. Gotovo svi objavljeni slučajevi toksičnosti uključivali su intravensku primjenu metilenskog plavila, a savremeno ispitivanje bipolarnog poremećaja dozvolilo je antidepresive kod 20 od 37 učesnika bez serotonergičkog neželjenog događaja. Međutim, to ograničeno iskustvo ne poništava upozorenje o interakciji, a trenutno označavanje intravenskog proizvoda sadrži uokvireno upozorenje o tome. Zasebno, nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze predstavlja kontraindikaciju jer metilensko plavilo može izazvati hemolizu, a savremeno ispitivanje isključilo je takve pacijente. Svako ko kombinuje ove lijekove treba nadzor ljekara; riječ je o farmakologiji sa stvarnim rizicima, a ne o bezazlenoj interakciji dodatka prehrani.

Šta se može zaključiti

Literaturu o metilenskom plavilu kod bipolarnog poremećaja čine malobrojni, stari radovi koji upućuju na moguću korist, uz jednu savremenu pilot-studiju solidnog kvaliteta. Pošten sažetak glasi: metilensko plavilo kao dodatak terapiji u dozi od približno 195 do 300 mg dnevno više puta je ublažilo depresivne i rezidualne simptome u malim uzorcima, jednom je pokazalo signal poboljšanja anksioznosti, nije pokazalo kognitivnu korist ni antimanijski učinak i nije pokazalo signal prelaska u maniju koji bi uzorci ove veličine mogli otkriti. Veća ispitivanja s pravom placebo kontrolom, populacijama s akutnom bipolarnom depresijom, unaprijed definisanim praćenjem prelaska u maniju i adekvatnim postupcima zasljepljivanja nisu provedena. Dok se to ne učini, metilensko plavilo ostaje istraživačka dodatna terapija u ovom kontekstu, dovoljno zanimljiva za daljnje proučavanje, ali s bazom dokaza koja je suviše oskudna da bi podržala zaključke.