Метиленово синьо при метхемоглобинемия: защо се използва в болниците

Пациент пристига с устни със сивосинкав цвят, диша учестено и отговаря бавно. Мониторът показва кислородна сатурация от 85 процента. Медицинската сестра увеличава подаването на кислород. Стойността не се променя. Взема се кръвна проба, която е шоколадовокафява и остава кафява при контакт с въздуха. Тази последователност е класическата отправна точка за лечение на метхемоглобинемия с метиленово синьо и показва защо това състояние обърква както близките, така и апаратурата.

Проблемът не е в белите дробове. Той е в желязото в хемоглобина.

Две състояния на един и същ железен атом

Всяка молекула хемоглобин съдържа желязо в двувалентно състояние, което се означава с Fe2+. В това състояние то свързва кислорода в белите дробове и го освобождава в тъканите. Окисляващи химични вещества могат да отнемат още един електрон от това желязо, превръщайки го в тривалентно състояние, Fe3+. Полученият пигмент е метхемоглобин. Тривалентното желязо не може да свързва кислород. Нещо повече — то кара останалите двувалентни центрове в същата молекула да задържат кислорода си по-силно, така че по-малко кислород се освобождава там, където е необходим.

В здравата кръв метхемоглобинът се поддържа под около 1 процент, защото възстановяващ ензим работи непрекъснато. Основният път за възстановяване използва NADH и цитохром b5 редуктаза, като се захранва от нормалната гликолиза в червените кръвни клетки. Резервен път използва NADPH, но при обичайни условия приносът му е малък. Симптомите приблизително съответстват на процентното съдържание, въпреки че анемията или сърдечните и белодробните заболявания могат да направят опасна и по-ниска стойност. Стойности около 10 до 20 процента могат да причинят видима цианоза и умора. Стойности над 30 процента често водят до главоболие, задух и обърканост. Стойности около 70 процента често са смъртоносни. Тези числа са ориентировъчни диапазони, а не гаранции, защото значение има доставката на кислород, а не само лабораторната стойност.

Чести причини за придобитата форма са дапсон, нитрити и нитрати, анилинови съединения и локални анестетици като бензокаин и прилокаин. Съществуват вродени ензимни дефицити, но те са редки. Повечето болнични случаи са придобити, което означава, че първата стъпка в лечението винаги е прекратяване на излагането.

Преносителят, който болниците използват

Метиленовото синьо не доставя кислород. То осигурява пренос на електрони. В червената кръвна клетка ензим редуцира синьото багрило до безцветната му форма, левкометиленово синьо, като използва NADPH. След това тази безцветна форма предава електрони на тривалентното желязо без ензимно участие, възстановява хемоглобина с двувалентно желязо и се връща към синята форма. Багрилото преминава през този цикъл многократно. Самият пренос е описан в обяснението как метиленовото синьо пренася електрони между донори и акцептори, а безцветната редуцирана форма е разгледана в сравнението между метиленово синьо и левкометиленово синьо.

Този механизъм обяснява две ограничения, които изненадват хората, запознаващи се с темата. Първо, преносът изисква NADPH, а NADPH в червените кръвни клетки зависи от глюкозо-6-фосфат дехидрогеназата, G6PD. При дефицит на G6PD багрилото може да не се превърне в активната си форма, като същевременно само добавя оксидативен стрес. Затова продуктовата информация за болничното приложение посочва дефицита на G6PD като противопоказание. Второ, самото метиленово синьо е окислител при високи кумулативни дози. Над общо около 7 mg на kg, а понякога и при по-ниски стойности при повторно дозиране, то може да повиши метхемоглобина и да разруши червените кръвни клетки, вместо да ги възстанови. Повече багрило не означава по-добра помощ. Допустимият дозов диапазон е тесен по необходимост.

Защо очевидното изследване подвежда

Близките често търсят тест за метиленово синьо, който могат да направят у дома. Такъв тест няма. Обикновено този израз се отнася до диагностичните изследвания при съмнение за метхемоглобинемия, а те трябва да се извършат в лаборатория.

Стандартните пулсоксиметри отчитат само две дължини на светлинната вълна. С повишаването на метхемоглобина поглъщането при тези две дължини на вълната се изравнява и показваната сатурация се насочва към около 85 процента независимо от действителното състояние. Допълнителният кислород не коригира стойността, защото сензорът не измерва същността на проблема. Същевременно парциалното налягане на кислорода в артериалната кръв, PaO2, може да изглежда нормално, защото измерва кислорода, разтворен в плазмата, а не кислорода, пренасян от хемоглобина. Затова кръвно-газов анализатор, който изчислява сатурацията от PaO2, може да отчете успокояваща стойност, докато пациентът остава цианотичен. Разликата между показанието на сензора на пръста и изчислената артериална стойност, често над 5 процентни пункта, се нарича разлика в сатурацията. Тя е насочващ признак, а не диагноза.

Потвърждаването изисква кооксиметрия с множество дължини на вълната върху кръвна проба, която измерва метхемоглобина директно. Шоколадовокафявата кръв, която не изсветлява при насищане с кислород, насочва към същото. Всяко решение за лечение на метхемоглобинемия се основава на това измерване заедно със симптомите, никога само на пулсоксиметъра.

Как е описано лечението под медицинско наблюдение в продуктовата информация

Този раздел описва инжекционен лекарствен продукт по лекарско предписание, прилаган от медицински специалисти. Това не е ръководство за прием през устата и нито една от тези подробности не се отнася до капки или капсули, продавани за потребителска употреба.

Актуалната информация за предписване на метиленово синьо за инжектиране определя лечението на придобита метхемоглобинемия при възрастни и деца като 1 mg на kg, приложен интравенозно за 5 до 30 минути. При стандартния продукт с концентрация 5 mg на mL това е равно на 0.2 mL на kg. Ако метхемоглобинът остава над 30 процента или симптомите продължават след един час, може да се приложи втора доза от 1 mg на kg. Ако две дози не решат проблема, продуктовата информация насочва медицинските специалисти към алтернативно лечение, а не към трета доза.

Подробностите за приложението са важни. Трябва да се използва функциониращ венозен достъп, никога подкожно инжектиране. Разтворът може да се разреди в 50 mL декстроза с концентрация 5 процента, за да се намали локалната болка, особено при деца, и трябва да се използва своевременно. Не бива да се разрежда в разтвори на натриев хлорид, защото хлоридът намалява разтворимостта на багрилото. Неизползваните количества се изхвърлят, а разтворът се оглежда преди употреба.

Три предупреждения определят всяко болнично решение. Предупреждението в рамка се отнася до серотониновия синдром, който може да бъде смъртоносен, когато метиленовото синьо се комбинира със серотонинергични лекарства, включително SSRI, SNRI, МАО инхибитори, някои опиоиди и декстрометорфан. На пациентите се казва да не приемат такива лекарства в продължение на 72 часа след последната доза. Когато комбинацията не може да се избегне, продуктовата информация изисква възможно най-ниската доза и внимателно наблюдение. Серотониновите взаимодействия са разгледани в лекарствените взаимодействия на метиленовото синьо и серотониновия синдром. Второто предупреждение е за хемолиза: разрушаване на червените кръвни клетки с телца на Хайнц, повишаване на индиректния билирубин, понижаване на хаптоглобина и анемия, която може да се появи след ден или по-късно и да наложи кръвопреливане. Третото е загуба на ефект или повторно покачване на метхемоглобина, наблюдавано при излагане на дапсон или анилинови съединения и при дефицит на G6PD, като продуктовата информация отново насочва към алтернативно лечение. Бъбречното увреждане не забранява употребата, но умереното до тежко увреждане ограничава курса до една доза от 1 mg на kg. Нежеланите събития в данните за възрастни, представени в продуктовата информация, включват главоболие, гадене, диария, ниски нива на калий и магнезий, мускулни потрепвания и събития, наподобяващи гърчове, с едно сериозно събитие, наподобяващо гърч, сред 31 пациенти. Багрилото също така изкуствено понижава показанията на пулсоксиметъра след инфузия, затова медицинските специалисти следят кооксиметрията и симптомите.

Успоредно се провеждат поддържащи грижи: кислород с висок дебит, поддържане на проходимостта на дихателните пътища и кръвообращението, корекция на кръвната глюкоза и наблюдение. Леките случаи без симптоми могат да отзвучат след отстраняване на причинителя. Често цитираните прагове предвиждат лечение на пациенти със симптоми при стойности от около 20 процента или от 10 до 20 процента, когато доставката на кислород вече е нарушена, и обсъждане на лечение при пациенти без симптоми от около 30 процента. При тежки симптоми лечението започва, без да се чака лабораторната стойност. Аскорбиновата киселина, обменното кръвопреливане и хипербарният кислород са възможности за спасително лечение, когато метиленовото синьо не може да се използва или не действа, но аскорбиновата киселина действа много по-бавно. Документацията за чистотата на всеки инжекционен продукт е отделен производствен въпрос, обяснен в как да разчитате сертификат за анализ на метиленово синьо.

Бензокаинът и въпросът за гела при никнене на зъби

Голяма част от потребителските търсения идват от родители, които са използвали гел или спрей с бензокаин за устната кухина и след това забелязват сини устни или ниска стойност на оксиметъра. Три етапа трябва да останат ясно разграничени.

Съмнението за излагане е етапът у дома. Бензокаинът е известен окисляващ причинител, а регулаторните органи са предупредили, че продуктите с бензокаин за устната кухина, продавани без рецепта, не трябва да се използват при никнене на зъби или при деца под 2 години, защото свързаната с бензокаин метхемоглобинемия може да бъде тежка, а ползата при болка от никнене на зъби е малка. Спрете продукта, запишете времето и количеството, отбележете симптоми като необичайна бледност, сив или син цвят на устните и нокътните легла, задух, необичайна сънливост или затруднено хранене и незабавно потърсете спешна медицинска оценка. Не давайте метиленово синьо у дома под никаква форма. Няма домашна доза и няма домашен тест, който да изключи това състояние.

Диагнозата е болничният етап. Медицинските специалисти я потвърждават чрез кооксиметрия, преглеждат всички излагания на окислители, включително дапсон, нитрити и анилинови съединения, и оценяват симптомите и доставката на кислород, а не една изолирана стойност.

Лечението под медицинско наблюдение е описаният по-горе етап в болничното отделение. Дали бензокаинът е бил причинителят, не променя таблицата за дозиране. Актуалната продуктова информация за инжекционния препарат не посочва изрично бензокаина; случаят, причинен от бензокаин, попада в категорията придобита метхемоглобинемия и се лекува по същия протокол под медицинско наблюдение, включително проверките за G6PD, бъбречна функция и серотонинергични лекарства.

Кога метиленовото синьо не е решението

То не е решението при известен дефицит на G6PD. Не е решението, след като две дози съгласно продуктовата информация не са дали резултат или когато метхемоглобинемията се появи отново, което насочва към продължаващо усвояване на лекарства като дапсон. Не е решението като профилактика, като редовен прием на добавка или като домашно средство след излагане на химично вещество. Високите дози или повторната употреба могат да влошат точно стойността, която трябва да понижат, а хемолизата може да се прояви ден по-късно, когато пациентът вече е у дома. Този забавен риск е една от причините болниците да наблюдават пациентите, вместо да ги изписват бързо.

Честното обобщение е кратко. Метхемоглобинемията означава окислено желязо, което не може да пренася кислород. Метиленовото синьо е преносител на електрони, който позволява на червените кръвни клетки да редуцират това желязо, при условие че клетката може да произвежда NADPH и дозата остава в рамките на ограничения курс, посочен в продуктовата информация. Диагнозата изисква кооксиметрия, защото по-простите монитори подвеждат. Всичко останало — от декстрозата за разреждане през анамнезата за серотонинергични лекарства до тубичката с бензокаин в домашната аптечка — е подробност, която служи на този единствен механизъм на пренос.