Метиленово синьо при невропатия и болка: кои състояния са проучени?

Облекчава ли метиленовото синьо невропатията и болката? Това звучи като един въпрос, но научната литература отговаря на няколко различни въпроса. Багрило, инжектирано в междупрешленен диск, багрило, инжектирано под перианалната кожа, багрило, вливано във вена, и багрило, използвано за изплакване на устата, споделят едно име, но проверяват различни концепции с различни принципи на действие. Резултатът от едното приложение не се пренася към останалите.

Мислете за това като за четири концепции под един етикет. Първата унищожава или намалява чувствителността на малки нервни окончания, които прорастват в увреден диск. Втората обезчувствява или потиска активността на кожните нерви на мястото на инжектиране. Третата действа системно върху нервната система чрез кръвообращението. Четвъртата покрива увредена повърхност, за да облекчи локалната болка. Когато имате предвид това разграничение, данните бързо се подреждат и празнината става видима: популярното твърдение се отнася до третата концепция, но под формата на поглъщана течност — точно там, където данните при хора са най-оскъдни.

Матрица на доказателствата по състояние и път на приложение

Тази таблица представя статията в сбит вид. Всеки ред свързва състоянието, пътя на приложение и интервенцията, защото именно отделянето им едно от друго води до преувеличаване на твърденията за болката.

Прочетете колоната с пътя на приложение от горе до долу, преди да четете което и да е заглавие. Всеки положителен сигнал при хора е в ред за локално приложение или приложение при процедура. Редовете за системно приложение съдържат едно много малко пилотно проучване и поредица от празни клетки.

Дискогенна болка в кръста: едно впечатляващо изпитване и едно неуспешно възпроизвеждане

Историята на интрадискалното приложение започва с неконтролирано пилотно проучване от 2007 г. при 24 пациенти с потвърдена чрез дискография болка, неподдаваща се на консервативно лечение. След еднократна интрадискална инжекция от 10 mg метиленово синьо 21 от 24 съобщават за изчезване или значително облекчаване на болката през приблизително 18 месеца проследяване. Без контролна група този резултат може да отразява подбора на пациентите, естествения ход на състоянието или едновременно приложения лидокаин, така че той дава основание да се изследва ефикасността, а не отговаря на въпроса за нея.

Следва двойно сляпо плацебо-контролирано изпитване от 2010 г. при 72 пациенти, сравняващо метиленово синьо плюс лидокаин с физиологичен разтвор плюс лидокаин. На 24 месеца докладваните разлики са огромни: средно намаляване на оценката за болка с 52.5 спрямо 0.7 точки и удовлетвореност от 91.6% спрямо 14.3%. Съпътстваща редакционна статия открито пита дали това е средство за излекуване на болката в кръста, което показва колко изключително е изглеждало твърдението на специалистите по онова време.

Изключителните твърдения изискват възпроизвеждане, а тук то е неуспешно. По-късното многоцентрово изпитване IMBI проверява интрадискалното метиленово синьо в няколко центъра и не потвърждава ефекта, докладван от Пенг. По-малки независими неконтролирани кохорти обикновено съобщават за по-ниски или намаляващи с времето нива на отговор. Честното обобщение е, че данните са противоречиви: един забележителен успех в един център срещу неуспешно многоцентрово възпроизвеждане. Този модел не утвърждава лечение и не казва нищо за поглъщането на метиленово синьо, което никога не достига диска в сравнима концентрация. Нашият обзор на доказателствата при хронична болка разглежда този спор наред с други интервенции при процедури.

Перианална инжекция: реални сигнали, тесен обхват

Интрадермалното метиленово синьо при рефрактерен анален сърбеж има най-дългата история на серии от случаи, започваща през 1990 г. и продължаваща с кохорти от 25, 30, 49 и 103 пациенти. Нивата на отговор изглеждат високи, като често мнозинството са без симптоми след една или две инжекции, но всички серии са неконтролирани. Сърбежът, който подтиква пациента към инвазивна процедура, може да варира, а самите инжекции създават ефект на очакването, така че нивата на облекчение без контролна група не могат да установят ефикасност.

По-силните сравнителни доказателства са в близката област на следоперативната болка. Две рандомизирани изпитвания на перианално интрадермално метиленово синьо около хемороидектомия установяват по-ниски оценки за болка и по-малка употреба на допълнителни обезболяващи през дни 1 до 3 в изпитването с 67 пациенти и през дни 1 до 7 в изпитването с 97 пациенти. Това са реални доказателства за обезболяване при определена процедура, доза и едноседмичен период. Те не са доказателства за хронична невропатия, а обсъжданият механизъм е локално намаляване на чувствителността на нервите в раната, което погълната капка не може да възпроизведе. Информацията за това как метиленовото синьо действа върху нервите и митохондриите обяснява защо локалните химични ефекти остават локални.

Системно приложение при невропатична болка: едно много малко пилотно проучване

За твърдението, което интересува най-много купувачите — че системното метиленово синьо облекчава невропатичната болка — всички контролирани данни при хора изглежда се свеждат до едно пилотно проучване от 2015 г. при 10 пациенти с хронична, резистентна на лечение невропатична болка с различни причини. Интравенозното метиленово синьо в доза 2 mg/kg води до по-ниски оценки за болка спрямо контролата с много ниска доза в деня на лечението и на следващия ден, като ползата на практика изчезва в рамките на дни. При трима пациенти се наблюдава намалена механична алодиния.

Десет разнородни пациенти и два дни облекчение са основание за допълнителни изследвания, а не основа за лечение. Само един участник е имал постхерпетична невралгия, така че това не е и изпитване при постхерпетична невралгия. Не е установено изпитване при хора на системно метиленово синьо, отговарящо на критериите, за диабетна периферна невропатия, тригеминална невралгия или комплексен регионален болков синдром. Паравертебралните проучвания при постхерпетична невралгия, които понякога се появяват в търсачките, комбинират метиленово синьо с локален анестетик край гръбначния стълб, което принадлежи към концепцията за приложение при процедура, а не към системната.

Изплакване, рани и стави: локални доказателства, които не могат да се пренасят

Останалите сигнали при хора са изцяло локални. Рандомизирано изпитване във фаза 2 от 2022 г. установява, че разтвор за изплакване на устата с метиленово синьо в три концентрации намалява болката при орален мукозит вследствие на онкологично лечение повече от стандартните грижи до ден 2. Разтворът покрива увредената лигавица и се изплюва. Позоваването на него в подкрепа на поглъщани капки смесва локалната експозиция със системното дозиране.

По подобен начин покриването на хирургичната тъкан с разредено метиленово синьо по време на лумбална дискектомия понижава оценките за болка в кръста в тройно сляпо изпитване със 115 пациенти, а изпитване с инжекция във фасетна става съобщава за по-ниски оценки за болка и функционални ограничения на 3 и 6 месеца. Всеки резултат е обвързан с мястото на приложение. Нито един от тях не може да се пренесе към перорален продукт.

Какво показват животните и къде механизмът действа в две посоки

Моделите на невропатична болка при плъхове осигуряват най-често цитираната механистична правдоподобност. Интратекалното метиленово синьо блокира вече развита термична хипералгезия за около 4 часа след лигиране на седалищния нерв в ранен експеримент от 1992 г., което е съвместимо с участие на гръбначномозъчния сигнален път от азотния оксид към cGMP. По-късни изследвания при увреждане чрез хронично притискане установяват, че метиленовото синьо само по себе си има антиноцицептивен ефект и може да блокира влошената от силденафил хипералгезия, като отново насочват към сигнализирането чрез азотен оксид. Проучване от 2021 г. добавя втори механизъм — директно потискане на нервните импулси, наподобяващо ефекти върху натриевите канали, с по-продължително потискане от лидокаина в изследвания препарат.

Един нюанс заслужава да се запази, защото продавачите го пропускат. Предклиничната литература за азотния оксид не показва еднозначно, че метиленовото синьо означава обезболяване. В някои експериментални модели самото сигнализиране чрез азотен оксид посредничи в облекчаването на болката, а метиленовото синьо блокира това облекчение. При експериментална диабетна невропатия метиленовото синьо блокира свързаната със силденафил антиноцицепция и само по себе си засилва хипералгезията. Ефектите на механизма зависят от модела и сигналния път, което е още една причина резултатите при животни да не се тълкуват като съвети за дозиране.

Какво не е проучено и какви са границите на безопасността

Не е установено рандомизирано изпитване или надеждна клинична серия за перорално приемано чрез поглъщане метиленово синьо при хронична невропатична болка, диабетна невропатия, тригеминална невралгия, комплексен регионален болков синдром или постхерпетична невралгия. Единственото пряко изпитване на системно приложение при невропатична болка е интравенозното пилотно проучване с 10 пациенти и сигнал за ефект за 1 до 2 дни. Резултатите от интрадискално, интрадермално, вътреставно, паравертебрално приложение и изплакване не могат да се екстраполират фармакологично към продаваните на дребно капки, при които концентрацията в целевото място се различава с порядъци и липсва каквото и да е насочено приложение чрез процедура.

Объркването на пътищата на приложение носи и предупреждение за безопасността. Пространствата в областта на гръбначния стълб не са взаимозаменяеми: интрадискалната, паравертебралната, епидуралната и интратекалната експозиция се различават фармакологично и токсикологично, а сериозна невротоксичност след интратекална експозиция на метиленово синьо води до изрично предупреждение за опасност. Отделно, метиленовото синьо взаимодейства със серотонинергични лекарства и е противопоказано при дефицит на G6PD, така че всеки пациент с болка, който обмисля употребата му, първо се нуждае от обзора на нежеланите реакции и противопоказанията и разговор с лекар, използвайки тези въпроси за метиленовото синьо.

Как да използвате тези доказателства

Всеки, който оценява метиленовото синьо при болка, трябва да задава три въпроса за всеки цитиран източник. За кое точно състояние става дума, защото възстановяването след хемороидектомия не е диабетна невропатия. По кой точно път се прилага, защото интрадискалното или интрадермалното приложение не е погълната доза. И кой краен показател се измерва и за какъв период, защото дни на облекчение след процедура не са месеци на контрол на невропатията.

Според настоящите доказателства сигналите за обезболяващ ефект на метиленовото синьо при хора са ограничени до локално приложение или приложение при процедури, с непоследователна ефикасност при различните показания. Системните доказателства се ограничават до едно много малко интравенозно пилотно проучване и няма клинични доказателства в подкрепа на перорално приемано метиленово синьо, продавано на дребно, при невропатична или хронична болка.