Метиленово синьо при MCAS и хистаминова непоносимост: доказателства

Метиленовото синьо не е утвърдено лечение за синдрома на мастоцитна активация (MCAS) или хистаминовата непоносимост. В литературата, намерена за тази статия, няма контролирани изпитвания при пациенти, които да демонстрират трайна полза при някое от двете състояния. Наличните данни включват лабораторни експерименти и описание на периоперативен клиничен случай, които отговарят на по-тесни въпроси.

Това разграничение е важно, защото „намалява възпалението“, „стабилизира мастоцитите“ и „елиминира хистамина“ описват различни ефекти. Доказателствата за един от тях не могат просто да се прехвърлят върху останалите.

Три термина, които трябва да останат разграничени

MCAS се отнася до повтарящи се системни епизоди на освобождаване на медиатори от мастоцитите. Хистаминът е един от тези медиатори, но мастоцитите произвеждат и други сигнални вещества. Американската академия по алергия, астма и имунология обяснява оценката за MCAS чрез съчетание от характерни пристъпи, повишаване на съответните медиатори по време на симптомите спрямо изходните стойности и отговор на лечение, насочено към тези медиатори. Само наличието на съвкупност от симптоми не установява диагнозата.

Незабавната IgE-медиирана алергия включва имунен отговор към конкретен алерген. Свързването на алергена с IgE върху мастоцитите може да предизвика освобождаване на медиатори. Този познат алергичен механизъм може да включва мастоцитите, без това да означава, че всеки човек с алергия има идиопатичен MCAS. „Алергия“ обхваща и механизми извън този незабавен път.

Хистаминова непоносимост обикновено се използва за предполагаеми нежелани реакции към хистамина в храната. Терминът не е взаимозаменяем с хранителна алергия или MCAS. Насока от 2021 г. на няколко професионални дружества относно приетия с храната хистамин описва ограничени и противоречиви доказателства за връзка между приема и възпроизводими симптоми и предупреждава, че измерванията на серумната диаминоксидаза не могат да установят диагнозата. Терминът изразява предложено обяснение за симптомите; реакция към храна сама по себе си не доказва недостатъчно разграждане на хистамина.

Какво всъщност измерват експериментите с мастоцити

Преките експериментални резултати не подкрепят опростеното обяснение, че метиленовото синьо надеждно предотвратява освобождаването на медиатори от мастоцитите.

В изследването на микроциркулацията при плъхове на Kimura и колеги от 1999 г. изследователите наблюдават мастоцити в близост до малки мезентериални вени чрез интравитална микроскопия. Локалното прилагане на метиленово синьо чрез суперфузия при концентрация 50 микромолара предизвиква дегранулация. Освен това левкоцитите се прикрепят по-силно към вътрешната повърхност на съдовете и се търкалят по-бавно по нея. Предварителното третиране с кетотифен потиска дегранулационния отговор. Това е животински експериментален модел за изследване на сигнални процеси, свързани с азотния оксид, а не перорално лечение на хора с MCAS.

Изследване от 2001 г. върху човешки базофили и перитонеални мастоцити от плъхове измерва пряко освобождаването на хистамин. При изследваните условия метиленовото синьо не променя базалното или имунологично стимулираното освобождаване от човешките базофили. Базофилите са сродни имунни клетки, но не са взаимозаменяеми с тъканните мастоцити.

Друг експеримент с клетъчната линия RBL-2H3 от плъх не установява ефект на метиленовото синьо върху базалното или предизвиканото от L-аргинин освобождаване на хистамин. Клетъчната линия, изолираните клетки и мастоцитите в жив микросъдов експериментален модел се различават по сигналите от заобикалящата ги среда и по експерименталните въздействия. Нито липсата на ефект, нито установената дегранулация в тези модели предсказва всички реакции при човека. Взети заедно, тези резултати правят общото твърдение за „стабилизатор на мастоцитите“ трудно за обосноваване.

Общите измервания на възпалението са още по-далеч от клиничния въпрос. Промяна в цитокин или сигнален белтък не би доказала намалена дегранулация на мастоцитите, освен ако тя не е измерена. Дори доказано намаляване на освобождаването на медиатори пак би изисквало данни от пациенти, за да се установят по-малко пристъпи или по-добро функциониране в ежедневието. Разграничението между възпалителните сигнали и здравните резултати важи и тук.

Болничен случай отговаря на различен въпрос

Описанието на случай с белодробна емболектомия от 2017 г. представя пациент с възможно мастоцитно нарушение, който развива следоперативен вазодилататорен шок. Пациентът получава H1 и H2 антагонисти, стероиди и метиленово синьо, след което хемодинамиката се подобрява.

Това е клинично наблюдение, но резултатът е възстановяване на кръвообращението в сложна хирургична ситуация. Приложени са няколко лечения, няма контролна група, а диагнозата е несигурна. Описанието не може да изолира приноса на метиленовото синьо, да покаже, че то е спряло освобождаването на медиатори, или да установи, че многократната му употреба подобрява хронични реакции към храна. Повлияването на последващите ефекти на даден епизод върху кръвното налягане и предотвратяването на самия епизод са различни лечебни цели.

Сравнение на състоянията и крайните показатели

Използвайте това сравнение, за да определите какво всъщност би било необходимо за доказване на предполагаема полза. Посочените по-долу изисквания към доказателствата са авторски синтез на диагностичните и експерименталните разграничения по-горе, а не валидиран диагностичен инструмент.

Предполагаем ефект	Съответно състояние или процес	Доказателства, които биха го подкрепили	Какво би останало недоказано
Предотвратява активацията на мастоцитите	Освобождаване на медиатори от мастоцитите в определен модел	Контролирани измервания на дегранулацията и съответните медиатори, с контроли за жизнеспособността на клетките	Полза за хора с потвърден MCAS
Контролира MCAS	Клинично характеризирани повтарящи се системни епизоди	Контролирани резултати при пациенти, като честота и тежест на епизодите, функциониране и нежелани ефекти, с подходяща оценка на медиаторите	Че ползата произтича от по-бързо разграждане на хистамина
Подобрява свързаните с храната хистаминови реакции	Възпроизводими симптоми, свързани с приетия с храната хистамин, след оценка на други обяснения	Заслепено сравнение на симптомите под наблюдение при стандартизирани условия	Подлежащ дефицит на DAO или полза при IgE-медиирана алергия
Ускорява елиминирането на хистамина	Метаболизъм на хистамина	Валидирани измервания на обработването на хистамина при контролирана експозиция, с доказателства за конкретните ензими	По-малко симптоми или по-малко мастоцитни пристъпи
Подобрява шока или общото възпаление	Циркулаторна недостатъчност или конкретен възпалителен път	Хемодинамични резултати или действителният възпалителен краен показател, с подходяща сравнителна група	Предотвратяване на алергия, епизоди на MCAS или хранителна непоносимост

Разграждането на хистамина не е инхибиране на MAO

Хистаминът има два основни метаболитни пътя, включващи диаминоксидаза (DAO) и хистамин-N-метилтрансфераза (HNMT). Това са различни ензими от моноаминооксидаза А (MAO-A). Изображението на корицата разграничава освобождаването на медиатори от тези пътища на разграждане; обозначенията на ензимите посочват пътища, а не продукти, образувани от хистамин.

Ramsay и колеги демонстрират инхибирането на MAO-A от метиленовото синьо — резултат, който е от значение за серотониновата токсичност. Инхибирането на MAO-A не е доказателство, че активността на DAO или HNMT се увеличава, и не демонстрира по-бързо елиминиране на хистамина. Сходните имена на ензимите не установяват общ терапевтичен ефект.

Има и едно лесно пропускано разграничение в изследванията. В изследване от 2020 г. на метод за определяне на DAO с участието на 22 пациенти и 22 контроли метиленовото синьо се образува като оцветен продукт на лабораторна реакция, използвана за оценка на ензимната активност. Участниците не са лекувани с метиленово синьо. Следователно срещането на двата термина в една публикация не означава непременно, че тя изследва лечение.

Защо промените в симптомите не могат да потвърдят механизма

Дискусията във форум, която породи този въпрос, включва съобщения за по-добро храносмилане и по-малко неотложни позиви за уриниране след метиленово синьо. Тези съобщения описват субективно възприети промени. Те не измерват концентрацията на хистамин, не установяват MCAS и не демонстрират, че тъканта на пикочния мехур е станала устойчива на хистамин.

Симптомите могат да се колебаят при промени в храненето, приема на кофеин, хидратацията, лекарствата и други въздействия. Едно наблюдение може да е точно, без предложеното му обяснение да е вярно. Неотложните позиви за уриниране също изискват отделна оценка: симптомите от пикочния мехур и потвърдената инфекция на пикочните пътища са различни находки. Само облекчаването на симптомите не може да установи нито инфекция, нито мастоцитна активност като причина.

Свръхчувствителността остава важен фактор

Самото метиленово синьо може да причини свръхчувствителност. Информацията за предписване на интравенозния PROVAYBLUE описва анафилаксия и посочва като противопоказание предходна тежка свръхчувствителност към продукт от класа на метиленовото синьо. Тя също предупреждава за серотонинов синдром при взаимодействие с лекарства и посочва употребата при дефицит на G6PD като противопоказана. Тази информация установява важни опасности; тя не определя количествено всеки риск при неизследван перорален продукт.

Доказателствата не оправдават замяната на предписани антихистамини или други утвърдени грижи с метиленово синьо. Затруднено дишане, подуване на гърлото или колапс изискват спешна медицинска помощ, а не експеримент с багрило. За планирана консултация с медицински специалист подгответе точното твърдение, продукта, приеманите в момента лекарства и историята на симптомите, като използвате тези въпроси за метиленовото синьо, които да зададете. Практическият въпрос е към коя диагноза и кой резултат е насочено предложеното лечение и дали има доказателства за тази конкретна употреба.