Метиленово синьо и биполярно разстройство: преглед на клиничните изследвания

Накратко

Метиленовото синьо се изследва при биполярно разстройство от по-дълго време, отколкото повечето хора предполагат — още от 1970-те години, когато изследователите търсят алтернативи и допълнения към лития. Общата доказателствена база е малка: една открита серия от случаи, две по-стари контролирани изпитвания и едно съвременно рандомизирано кръстосано проучване. Общият сигнал в тях е подобрение на депресивните и остатъчните симптоми, когато метиленовото синьо се добавя към съществуващото лечение. Нито едно проучване не показва антиманиен ефект и нито едно не установява ясен сигнал за преминаване към мания, макар че извадките са твърде малки, за да дадат окончателен отговор по този въпрос. Всеки, който оценява това съединение, трябва да разглежда тези изследвания като проучвания на допълващо лечение, а не като доказателства за монотерапия, и да отчита предупрежденията за взаимодействия, преди да прави практически изводи.

Защо биполярното разстройство привлича внимание още в началото

Основанието никога не е било, че метиленовото синьо прилича на обичаен стабилизатор на настроението. По структура то наподобява фенотиазините, а ранните изследователи предполагат, че може да редуцира ванадата в плазмата до по-малко активна форма, като променя активността на натриево-калиевата АТФаза, свързвана с цикличните промени в настроението. За първоначална проверка на тази хипотеза Нейлър и колеги лекуват двама пациенти с непрекъснато редуващи се епизоди и наблюдават по-дълги периоди на еутимия, което дава тласък на всички последващи изследвания. Историческият преглед на Хауланд за метиленовото синьо в психиатрията поставя тази работа в контекст, като проследява пътя на съединението от прекурсор на фенотиазините до експериментално психотропно средство.

По-късните изследвания на механизмите преформулират обосновката около митохондриалната функция и окислително-редукционния баланс. Митохондриалната дисфункция се свързва с биполярното разстройство въз основа на семейни проучвания, посмъртни изследвания на генната експресия и животински модели като мишката с мутация в POLG1, чийто биполярноподобен фенотип се повлиява частично от литий. Прегледът на Алда от 2019 г. за метиленовото синьо при невропсихиатрични разстройства посочва, че способността на съединението да пренася електрони покрай блокирани участъци в електроннотранспортната верига, като намалява изтичането на реактивни кислородни видове, му придава евристична стойност като модулатор на митохондриалната функция. Отделен преглед на метиленовото синьо като кандидат за антидепресант допълва механистичната картина с инхибиране на MAO-A, блокиране на синтазата на азотен оксид и гуанилатциклазата и противовъзпалителни ефекти. Механизмите обаче са хипотези. Клиничният въпрос е какво са измерили изпитванията и при какви условия.

Изпитванията едно по едно

Серията от случаи на Нарсапур и Нейлър: пациенти, неповлияващи се от лечение, открито лечение

Първият доклад описва неконтролирана серия от 24 хронично или тежко болни пациенти, на които е добавено метиленово синьо в доза 200 или 300 mg дневно за периоди от няколко дни до повече от година. Деветнадесет са с биполярно (маниакално-депресивно) заболяване, а при 14 от тези 19 е отчетено категорично подобрение — дял на повлиялите се от 74 процента. Трима пациенти, чиято биполярна диагноза се смята за несигурна, не се повлияват.

Разглеждайте това като основа за формулиране на хипотези, а не като данни за ефикасност. Няма рандомизация, заслепяване или стандартизирана скала, а съпътстващите лекарства са описани непълно. Стойност от 74 процента в открита серия с пациенти, неповлияващи се от лечение, отразява преценката на наблюдателя и подбора на пациентите не по-малко от фармакологичното действие.

Нейлър и съавт., 1986 г.: двугодишна кръстосана профилактика с литий

Това е най-амбициозното от ранните проучвания: двугодишно, двойно-сляпо, рандомизирано кръстосано изпитване при 31 пациенти с биполярно заболяване. Всеки участник трябва да получава 300 mg дневно през едната година и 15 mg дневно през другата, в произволен ред. Дозата от 15 mg служи за сравнение и е избрана главно защото оцветяването на урината прави невъзможно заслепяването с действително неактивно плацебо. Особено важно е, че всеки участник продължава приема на литий през цялото време, така че от самото начало това е допълващо профилактично лечение.

Седемнадесет от 31 участници завършват и двете години. Сред завършилите депресивните симптоми са значимо по-слабо изразени през годината с 300 mg, отколкото през годината с 15 mg, докато тежестта на манийните симптоми не се различава между дозите. Съобщава се за по-ниска честота на хоспитализациите по време на изпитването спрямо периода преди него, макар че по-късният преглед на Алда отбелязва, че това важи и за периодите с 15 mg, което усложнява тълкуването. Самите изследователи посочват слабостите: малка извадка, 45 процента отпаднали участници, опростени оценъчни скали, съмнително заслепяване и несигурност дали 15 mg са фармакологично неактивни. Последното опасение се оказва основателно, както е описано по-долу.

Проучването на Нейлър за депресия с ниска доза: защо „плацебото“ може да е било активно

Последващо триседмично двойно-сляпо сравнение на 15 mg дневно с неактивно плацебо при 35 пациенти с тежко депресивно заболяване установява значимо превъзходство на метиленовото синьо. Това е група с преобладаваща униполярна депресия, а не изпитване при биполярно разстройство, затова мястото му е сред общите данни за депресията, а не сред тези за биполярното разстройство. Значението му за читателите, интересуващи се от биполярно разстройство, е методологично: дозата от 15 mg, използвана за сравнение и в двете кръстосани изпитвания, сама по себе си е показала превъзходство спрямо неактивно плацебо. Следователно всяка разлика в ефекта, измерена спрямо 15 mg, вероятно подценява пълната разлика спрямо липсата на лечение, като същевременно означава, че нито едно от двете по-стари изпитвания не е имало истинска плацебо група.

Алда и съавт., 2017 г.: съвременното кръстосано изпитване на допълващо лечение

Най-строго проведеното проучване до момента разпределя случайно 37 възрастни с биполярно разстройство тип I или II и остатъчни симптоми да получават метиленово синьо по 195 mg дневно или 15 mg дневно, всяка доза за 13 седмици по кръстосана схема. Това изрично е допълващо лечение: всеки участник е бил на стабилно лечение с ламотригин поне три месеца и го продължава, като са разрешени литий, дивалпроекс, антипсихотици и антидепресанти в стабилни дози. Изпитването е индексирано като PubMed 27284082. Изходните симптоми са леки до умерени, със средни оценки по скалата на Хамилтън за депресия около 7.6 и по скалата на Монтгомъри–Осберг около 12.7.

Резултатите са в полза на 195 mg по показателите за депресия и тревожност. Сред завършилите участници размерите на ефекта са приблизително 0.71 по скалата на Хамилтън за депресия, 0.80 по скалата на Монтгомъри–Осберг и 0.79 по скалата на Хамилтън за тревожност, като всеки е статистически значим. Анализът при всички 37 пациенти с пренасяне на последното наблюдение напред дава сходни значими резултати. Оценките за мания остават ниски и стабилни, без ефект от лечението, а наборът от когнитивни тестове не показва значима полза по показателите за вербална памет, изпълнителни функции или внимание. Десет участници отпадат по причини, включващи влошаване на биполярните симптоми, тревожност, задръжка на течности и оттегляне на съгласието. Нежеланите ефекти са главно преходно парене при уриниране, стомашно-чревни оплаквания и главоболие.

Таблица на клиничните изпитвания: какво всъщност е изследвано

Честен прочит на общата картина

Три наблюдения остават валидни въпреки ограниченията. Първо, посоката на ефекта е последователна: депресивните и остатъчните симптоми се подобряват при по-високата доза и в двете контролирани проучвания при биполярно разстройство, с умерени размери на ефекта в съвременното изпитване. Второ, нищо в тази литература не подкрепя твърдение за антиманиен ефект. Специално проведеното изпитване при мания е отрицателно, а кръстосаните проучвания не установяват разлика по отношение на манията. Това е липса на антиманийна ефикасност, а не доказателство за стабилизиране на настроението и в двата полюса. Трето, не се появява сигнал за мания, възникнала по време на лечението, но това твърдение има малка тежест. Изходните оценки за мания са близо до нула, а изложените на лечението извадки наброяват едва десетки пациенти, така че тези проучвания не биха могли да открият риск от преминаване към мания с клинично значим размер. Правилната формулировка е, че не е наблюдаван сигнал за преминаване към мания, а не че този риск е изключен.

Два методологични проблема заслужават акцент, защото засягат цялата доказателствена база. Заслепяването е нарушено по самия си замисъл във всяко кръстосано проучване, тъй като метиленовото синьо оцветява урината, а ниската сравнителна доза е избрана именно за да имитира този ефект при допускането, че е неактивна. Това допускане се оказва погрешно: ниската доза превъзхожда неактивното плацебо при депресия, което означава, че основните сравнения са между дози на две потенциално активни схеми, а не между лекарство и плацебо. Измерените по този начин размери на ефекта са трудни за тълкуване и не могат да се обединяват с резултатите от стандартни плацебо-контролирани изпитвания на антидепресанти.

Тук е важно да се спазват границите на разглежданите данни. Това са изпитвания при биполярно разстройство с крайни показатели за биполярно разстройство и не бива да се смесват с данни от други популации. Читателите, които се интересуват от близки области на изследване, трябва да разгледат отделно резултатите за тревожност, изследванията на когнитивните функции и профила на безопасност и взаимодействията, тъй като всяка област включва различни дизайни на проучвания и съображения за риска.

Безопасност при полифармация за биполярно разстройство

Две предупреждения са пряко приложими към пациентите с биполярно разстройство, на които често се предписват серотонинергични средства. Метиленовото синьо и неговият метаболит Azure B са мощни обратими инхибитори на MAO-A, а съвместното им приложение със SSRI, SNRI и други серотонинергични лекарства може да предизвика серотонинов синдром. Почти всички публикувани случаи на токсичност включват интравенозно метиленово синьо, а съвременното изпитване при биполярно разстройство допуска антидепресанти при 20 от 37 участници без серотонинергично нежелано събитие. Този ограничен опит обаче не отменя предупреждението за взаимодействия, а актуалната продуктова информация за интравенозния продукт съдържа специално предупреждение в рамка по този въпрос. Отделно, дефицитът на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа е противопоказание, защото метиленовото синьо може да предизвика хемолиза, и съвременното изпитване изключва такива пациенти. Всеки, който комбинира тези средства, се нуждае от лекарско наблюдение; става дума за фармакология с реални възможности за вреда, а не за безобидно взаимодействие с хранителна добавка.

Какво означава това за въпроса

Литературата за метиленовото синьо при биполярно разстройство е ограничена, стара и дава насоки, допълнена от едно солидно съвременно пилотно проучване. Честното обобщение е следното: метиленовото синьо като допълващо лечение в дози приблизително 195 до 300 mg дневно многократно облекчава депресивните и остатъчните симптоми в малки извадки, веднъж показва сигнал за повлияване на тревожността, не показва когнитивна полза, не показва антиманиен ефект и не показва сигнал за преминаване към мания, който тези размери на извадките биха могли да открият. Не са проведени по-големи изпитвания с истински плацебо контрол, популации с остра биполярна депресия, предварително определено наблюдение за преминаване към мания и адекватни процедури за заслепяване. Докато такива не бъдат проведени, метиленовото синьо остава експериментално допълващо средство в този контекст — достатъчно интересно за по-нататъшни изследвания, но с твърде оскъдни данни, за да подкрепи изводи.