Карысць метыленавага сіняга для сэрца: тканкавыя, жывёльныя і клінічныя даныя

За адзін тыдзень чытач сустракае два сцвярджэнні. Адно кажа, што метыленавы сіні паляпшае мітахандрыяльнае дыханне ў сэрцах пацукоў з дыябетам. Другое — што яго выкарыстоўваюць у бальніцах у сувязі з аперацыямі на сэрцы. Натуральна зрабіць выснову, што метыленавы сіні карысны для сэрца пры сардэчнай недастатковасці або для агульнай абароны сэрца.

Такая выснова змешвае тры асобныя паняцці. Першае — біяхімічны эфект унутры ізаляваных мітахондрый. Другое — змена хімічных працэсаў у тканках па-за арганізмам. Трэцяе — клінічны вынік у пацыента, напрыклад менш сімптомаў, менш наведванняў бальніцы або даўжэйшая выжывальнасць. Кожнае мае ўласны прынцып дзеяння. Вынік на адным узроўні не пераносіцца аўтаматычна на наступны.

У гэтым артыкуле гэтыя ўзроўні разглядаюцца асобна. Ён ахоплівае даследаванні мітахондрый сэрца, сардэчна-сасудзістых тканак чалавека, жывёл з цэласным арганізмам і асобны бальнічны кантэкст, у якім метыленавы сіні ўплывае на кровазварот.

Матрыца доказаў, звязаных з сэрцам

Табліца — асноўная карта гэтай тэмы. У ёй асобна паказаны ізаляваныя тканкавыя прэпараты, жывёлы з цэласным арганізмам і клінічныя ўмовы, бо яны адказваюць на розныя пытанні.

Узровень доказаў	Што правяралі	Што змянілася	Чаго гэта не пацвярджае
Ізаляваныя мітахондрыі сэрца пацукоў з дыябетам і здаровых пацукоў	Кароткачасовае даданне метыленавага сіняга ў канцэнтрацыі 0.1 мікрамоляра да мітахондрый, забяспечаных субстратамі комплексу I або комплексу II	Спажыванне кіслароду павялічылася пры абодвух тыпах субстратаў. Вылучэнне перакісу вадароду павялічылася пры субстратах комплексу I і зменшылася пры сукцынаце, субстраце комплексу II. Утрыманне кальцыю не змянілася.	Гэта не паказвае паляпшэння помпавай функцыі, сімптомаў або выжывальнасці ў жывога пацыента. У прэпараце няма каранарнага крывацёку, рэгуляцыі артэрыяльнага ціску, нырак, нерваў або ўзаемадзеянняў лекаў.
Сэрца пацука з дыябетам у цэласным арганізме, працяглае ўвядзенне	Метыленавы сіні ў дозе 10 mg на kg у дзень з эхакардыяграфіяй, гемадынамічным даследаваннем, рэспіраметрыяй і пратэомікай	Акісленне NADH узмацнілася, узровень NAD павысіўся, актыўнасць сіртуіну 3 павялічылася, а ацэтыляванне лізіну зменшылася ў 83 участках 34 мітахандрыяльных бялкоў. Акісленне тлустых кіслот змянілася, і функцыя сэрца ў жывёл з дыябетам палепшылася. Сам звязаны з дыябетам дэфект комплексу I не быў выпраўлены.	Гэта не пацвярджае лячэнне сардэчнай недастатковасці метыленавым сінім у людзей. Від жывёлы, мадэль дыябету, доза і сурагатныя канчатковыя паказчыкі не дазваляюць непасрэдна перанесці вынікі на сардэчную недастатковасць у чалавека.
Сардэчна-сасудзістая тлушчавая тканка чалавека, ex vivo	Эпікардыяльная і перываскулярная тлушчавая тканка ад 25 пацыентаў з сардэчнай недастатковасцю, якім рабілі аперацыю на сэрцы, інкубаваная з метыленавым сінім у канцэнтрацыі 0.1 мікрамоляра на працягу 24 гадзін	Прысутнічалі абедзве ізаформы монаамінаксідазы, пераважна MAO-A. Метыленавы сіні знізіў экспрэсію MAO і ўзровень актыўных формаў кіслароду. Дададзены сератанін павялічыў утварэнне перакісу вадароду праз MAO-A, а метыленавы сіні часткова знізіў гэты рост.	Даследаванне тканкі па-за арганізмам — не выпрабаванне лячэння. Яно не паказвае, што прыём метыленавага сіняга паляпшае функцыю жалудачкаў або клінічныя вынікі.
Сабакі з цэласным арганізмам, у свядомасці, падчас фізічнай нагрузкі	Нагрузачная доза з наступнай бесперапыннай інфузіяй новага метыленавага сіняга падчас нагрузкі на бегавой дарожцы ў параўнанні з фізіялагічным растворам	Суадносіны лактату да пірувату ў артэрыяльнай крыві знізіліся, што сведчыла пра акісляльна-аднаўленчы зрух, тады як сардэчны выкід, частата сардэчных скарачэнняў, скарачальнасць, артэрыяльны ціск і катэхаламінавыя рэакцыі падчас нагрузкі не змяніліся.	Гэта не пацвярджае паляпшэння пераноснасці фізічнай нагрузкі або працы сэрца ў выніку акісляльна-аднаўленчага зруху. У сабак не было клінічнай сардэчнай недастатковасці.
Бальнічныя ўмовы з карэкцыяй гемадынамікі	Нутравенны метыленавы сіні пры вазаплегіі пасля аперацыі на сэрцы, як дадатковы сродак пры сэптычным шоку і як дазволенае лячэнне набытай метгемаглабінеміі	У асобных выпадках вазадылатацыйнага шоку сярэдні артэрыяльны ціск і сасудзістае супраціўленне могуць павялічвацца, а патрэба ў вазапрэсарах — зніжацца. Пры метгемаглабінеміі ўзровень метгемаглабіну зніжаецца, аднаўляючы перанос кіслароду.	Кароткачасовая нутравенная падтрымка ціску або пераносу кіслароду не з'яўляецца доказам эфектыўнасці працяглага пераральнага лячэння каранарнай хваробы, атэрасклерозу або сардэчнай недастатковасці. Шлях увядзення, доза, працягласць і захворванне адрозніваюцца.

Спачатку прачытайце апошні слупок. Ён дапамагае выправіць уяўленні, якія большасць матэрыялаў пра карысць метыленавага сіняга для сэрца пакідае без увагі.

Што паказваюць ізаляваныя мітахондрыі сэрца

У даследаванні дыябетычнага сэрца вывучалі мітахондрыі, вылучаныя са здаровых пацукоў і пацукоў з дыябетам, выкліканым стрэптазатацынам. Рэспіраметрыя высокага раздзялення вымярала спажыванне кіслароду. Флуарэсцэнтныя аналізы вымяралі перакіс вадароду і абмен кальцыю.

Важная нечаканасць — залежнасць ад субстрату. З глутаматам і малатам, якія забяспечваюць комплекс I, метыленавы сіні ўзмацняў дыханне, але таксама павялічваў вылучэнне перакісу вадароду. З сукцынатам, які забяспечвае комплекс II, ён узмацняў дыханне і зніжаў перакіс вадароду. Таму назва «антыаксідант» не апісвае ўсіх яго паводзін. Рост або зніжэнне актыўных формаў кіслароду залежыць ад таго, які дыхальны шлях актыўны, і ад акісляльна-аднаўленчага стану каферменту Q.

Звязанае даследаванне на пацуках з дыябетам больш падрабязна раскрывае механізм. Метыленавы сіні дзейнічае як альтэрнатыўны пераносчык электронаў. Ён дапамагае акісляць NADH да NAD, што павышае актыўнасць мітахандрыяльнай дэацэтылазы сіртуіну 3. Гэты фермент выдаляе ацэтыльныя групы з рэшткаў лізіну ў мітахандрыяльных бялках. Пратэоміка выявіла зніжэнне ацэтылявання ў бялках, звязаных з транспартам і акісленнем тлустых кіслот, цыклам трыкарбонавых кіслот, пераносам электронаў, метабалізмам амінакіслот і транспартам. Функцыя сэрца ў пацукоў з дыябетам, якія атрымлівалі сродак, палепшылася, хаця асноўны дэфект комплексу I захаваўся.

Лепш разумець гэта як перанакіраванне электронаў, а не проста нейтралізацыю радыкалаў. Дапаможнік па мітахандрыяльным пераносе электронаў змяшчае гэтую ідэю перанакіравання ў кантэкст усяго ланцуга. Гэта застаецца тлумачэннем на ўзроўні тканак, а не прызначэннем лячэння.

Што дадае даследаванне тканак сэрца чалавека і чаго яно дадаць не можа

Даследаванне на чалавечых тканках робіць крок бліжэй да пацыентаў, але не становіцца выпрабаваннем лячэння. Хірургі ўзялі ў пацыентаў з сардэчнай недастатковасцю эпікардыяльную тлушчавую тканку, якая знаходзіцца непасрэдна на сэрцы, і перываскулярную тлушчавую тканку, якая атачае сасуды. У лабараторыі ўзоры інкубавалі з нізкай канцэнтрацыяй метыленавага сіняга на працягу аднаго дня.

У абедзвюх тканках выяўлялася экспрэсія ферментаў монаамінаксідазы, пераважна формы MAO-A. Гэтыя ферменты могуць лакальна ўтвараць актыўныя формы кіслароду. Метыленавы сіні зніжаў экспрэсію MAO і паказчыкі акісляльнага стрэсу. Калі даследчыкі дадавалі сератанін, субстрат MAO-A, узровень перакісу вадароду павышаўся. Метыленавы сіні часткова зніжаў гэты рост.

Гэта важна, бо тлушчавую тканку вакол сэрца і сасудаў цяпер разглядаюць як актыўную крыніцу запаленчых і акісляльных сігналаў пры кардыяметабалічных захворваннях, а не як інертную праслойку. Даследаванне паказвае магчымы эфект метыленавага сіняга ў гэтым кампаненце рэальнай чалавечай тканкі.

Але мяжа высноў застаецца. Дваццаць пяць хірургічных узораў, апрацаваных па-за арганізмам на працягу 24 гадзін, не могуць паказаць, што праглынуты метыленавы сіні дасягае гэтай тканкі ў эфектыўнай канцэнтрацыі, бяспечна застаецца там, змяняе функцыю сэрца або ўплывае на вынікі. Агульныя прынцыпы гэтай мяжы тлумачацца ў артыкуле як чытаць даследаванні метыленавага сіняга.

Што паказвае даследаванне фізічнай нагрузкі ў жывёл з цэласным арганізмам

Даследаванне на сабаках каштоўнае перадусім як адмоўны вынік. Сабакі ў свядомасці бегалі на бегавой дарожцы пры двух узроўнях нагрузкі. Адна група атрымлівала фізіялагічны раствор. Другая — нагрузачную дозу метыленавага сіняга з наступнай бесперапыннай інфузіяй. Трэцяя атрымлівала метыленавы сіні без фізічнай нагрузкі.

Метыленавы сіні сапраўды зніжаў суадносіны лактату да пірувату ў артэрыяльнай крыві — маркер, звязаны з балансам NADH і NAD. Сардэчны выкід, частата сардэчных скарачэнняў, ціск і паказчыкі скарачальнасці ў спакоі змяняліся нязначна. Падчас нагрузкі сардэчны выкід падвойваўся, а спажыванне кіслароду ўсім арганізмам павялічвалася ў тры-чатыры разы як у групе фізіялагічнага раствору, так і ў групе метыленавага сіняга. Метыленавы сіні не змяняў сувязі паміж сардэчным выкідам і спажываннем кіслароду.

Калі разглядаць гэтыя працэсы асобна, акісляльна-аднаўленчы стан змяніўся, а помпавая функцыя — не. Біяхімічны зрух не абавязкова змяняе комплексную рэакцыю, такую як сардэчны выкід пры нагрузцы. Гэтае размежаванне непасрэдна датычыцца сцвярджэнняў, што лепшыя мітахандрыяльныя паказчыкі абавязкова азначаюць мацнейшае сэрца падчас актыўнасці.

Бальнічнае прымяненне — не тое самае, што працяглае лячэнне

У бальніцах нутравенны метыленавы сіні выкарыстоўваюць у трох сітуацыях, якія гучаць як звязаныя з сэрцам, але правяраюць розныя пытанні.

Па-першае, вазаплегія пасля аперацыі на сэрцы азначае цяжкую страту сасудзістага тонусу пры дастатковай помпавай функцыі. У выпрабаваннях звычайна выкарыстоўвалі прыблізна 1.5–2 mg на kg нутравенна ў выглядзе аднаразовай інфузіі. Вынік, які паўтараецца, — павышэнне сярэдняга ціску і сасудзістага супраціўлення пры меншай патрэбе ў вазапрэсарах, без паслядоўнага павелічэння сардэчнага выкіду. Падрабязны агляд выпрабаванняў змешчаны на старонцы доказаў пры вазаплегіі і сэптычным шоку.

Па-другое, дадатковае лячэнне пры сэптычным шоку выкарыстоўвае розныя нутравенныя схемы, у тым ліку схему 2023 года: 100 mg уводзілі на працягу шасці гадзін штодня, усяго тры дозы. Медыяна часу да спынення вазапрэсараў зменшылася з 94 да 69 гадзін, тады як смяротнасць і працягласць вентыляцыі былі падобнымі. Пазнейшыя аб'яднаныя аналізы паказваюць магчымы сігнал зніжэння кароткатэрміновай смяротнасці, але ацэньваюць пэўнасць доказаў як нізкую і залежную ад выбару выпрабаванняў. Больш абгрунтаванае сцвярджэнне — зніжэнне патрэбы ў вазапрэсарах, а не даказанае павелічэнне выжывальнасці.

Па-трэцяе, набытая метгемаглабінемія — дазволенае паказанне для нутравеннага прымянення, звычайна 1 mg на kg нутравенна з адной паўторнай дозай пры неабходнасці. Тут метыленавы сіні аднаўляе функцыю гемаглабіну і дастаўку кіслароду. Сімптомы ў грудзях памяншаюцца дзякуючы паляпшэнню пераносу кіслароду, а не таму, што метыленавы сіні перабудоўвае сэрца.

Ніводная з гэтых сітуацый не правярае штодзённы пераральны прыём метыленавага сіняга пры хранічнай сардэчнай недастатковасці, каранарнай хваробе або для прафілактыкі. Сучасныя алгарытмы лячэння сардэчнай недастатковасці і каранарнай хваробы не ўключаюць яго як рэкамендаваную працяглую тэрапію. Даныя пра артэрыяльны ціск праводзяць такое ж размежаванне шляху ўвядзення і ўмоў прымянення для сасудзістага тонусу: рэакцыя ціску на нутравеннае ўвядзенне пры шоку не прадказвае паказанняў хатняга танометра пасля прыёму пераральнага прадукту.

Любое будучае абагульненне сцвярджэнняў пра хранічныя захворванні патрабавала б рандомізаваных даных пра сімптомы, функцыю, шпіталізацыю і бяспеку пры канкрэтнай пераральнай схеме, а не яшчэ аднаго мітахандрыяльнага аналізу.

Пытанні бяспекі, якія чытачам з хваробамі сэрца трэба высветліць у першую чаргу

Пацыенты з хваробамі сэрца часта прымаюць некалькі лекаў, якія ўзаемадзейнічаюць паміж сабой. Перш чым захапляцца механізмамі дзеяння, трэба праверыць тры аспекты бяспекі.

Па-першае, метыленавы сіні — моцны інгібітар монаамінаксідазы. Інструкцыя да нутравеннага прэпарату змяшчае папярэджанне ў рамцы пра сератанінавы сіндром пры спалучэнні з СІЗЗС, СІЗЗСН, інгібітарамі MAO і шэрагам апіоідаў. Сімптомы ўключаюць узбуджэнне, спутанасць свядомасці, ліхаманку, потлівасць, нестабільную частату сардэчных скарачэнняў або ціск, трэмар, рыгіднасць і клонус. Пацыентам з хваробамі сэрца варта паказаць поўны спіс лекаў урачу або фармацэўту і не спыняць самастойна прыём антыдэпрэсантаў або абязбольвальных.

Па-другое, дэфіцыт глюкоза-6-фасфатдэгідрагеназы з'яўляецца супрацьпаказаннем, бо метыленавы сіні можа выклікаць цяжкі гемоліз. Нармальныя паказанні пульсаксіметра не выключаюць гэтай рызыкі. Метыленавы сіні таксама можа скажаць паказанні аксіметраў і некаторых анестэзіялагічных манітораў, таму яго бальнічнае прымяненне адбываецца пад кантролем.

Па-трэцяе, разважанні пра біяхімічныя шляхі — не інструкцыя па дазаванні. Нітраты дзейнічаюць праз аксід азоту і цыклічны GMP. У эксперыментах метыленавы сіні можа аслабляць расслабленне сасудаў, апасродкаванае аксідам азоту, але гэта не паказвае, што ён можа бяспечна супрацьдзейнічаць нітрату або замяняць прызначаныя сардэчныя лекі. Сярод эфектаў нутравеннага метыленавага сіняга паведамлялі як пра гіпертэнзію, так і пра гіпатэнзію, а таксама пра тахікардыю і арытміі, таму кантроль мае значэнне.

Практычнае правіла простае. Вынікі даследаванняў тканак і жывёл — падстава праводзіць старанныя выпрабаванні, а не самастойна лячыць хваробу сэрца. Любы чалавек з сардэчнай недастатковасцю, каранарнай хваробай, арытміяй або імплантаванай сардэчнай прыладай павінен абмеркаваць любое прымяненне метыленавага сіняга з кардыялагічнай камандай, запісаўшы прадукт, канцэнтрацыю, колькасць, шлях увядзення, час і сімптомы.