Усмоктванне і размеркаванне метыленавага сіняга пры розных шляхах увядзення

Метыленавы сіні можа трапляць у кровазварот пасля пероральнага ўвядзення, а эксперыменты на жывёлах паказваюць яго размеркаванне ў органах, у тым ліку ў мозгу. Гэтыя вынікі не даказваюць, што кожная прэпаратыўная форма дасягае аднолькавай канцэнтрацыі або што шлях увядзення, які рэкламуюць як хутчэйшы, забяспечвае лепшы клінічны вынік.

Карыснае пытанне павінна быць канкрэтным: якая прэпаратыўная форма, уведзеная якім шляхам, дала які вынік вымярэння ў якой папуляцыі? Канцэнтрацыя ў крыві, сканаванне мозгу і сіні ўчастак скуры адказваюць на розныя пытанні.

Усмоктванне — адзін з этапаў больш працяглага працэсу

Усмоктванне апісвае пераход рэчыва з месца ўвядзення ў кровазварот. Пры нутравеннай інфузіі рэчыва трапляе непасрэдна ў крывацёк, мінаючы гэты этап. Размеркаванне апісвае яго далейшае перамяшчэнне паміж крывёй і тканкамі.

Абсалютная біядаступнасць параўноўвае сістэмную экспазіцыю пасля дозы, уведзенай не нутравенна, з экспазіцыяй пасля нутравеннай дозы з папраўкай на розную колькасць уведзенага рэчыва. У даследаваннях звычайна выкарыстоўваюць плошчу пад крывой «канцэнтрацыя–час», або AUC. AUC улічвае вымераную канцэнтрацыю і час; гэта не проста найвышэйшая канцэнтрацыя або момант, калі чалавек заўважае эфект.

Усмоктанае рэчыва можа падвяргацца метабалізму да трапляння ў сістэмны кровазварот. Таму доля рэчыва, якая перайшла з кішэчніка, і біядаступнасць вымяранага злучэння не абавязкова маюць аднолькавае працэнтнае значэнне. У эксперыментах Шына і калег на мышах аўтары ацанілі страўнікава-кішачнае ўсмоктванне як амаль поўнае, нягледзячы на нізкую вымераную пероральную біядаступнасць, і патлумачылі гэта метабалізмам. Гэта вынік даследавання на мышах, а не працэнт, які можна прыпісаць прадукту для людзей.

Параўнанне шляхоў увядзення і ўзораў

Гэта параўнанне аддзяляе непасрэдныя вымярэнні канцэнтрацыі ад біялагічных рэакцый. Колькасці рэчыва ў даследаваннях апісваюць даследчыя ўмовы, а не ўзаемазаменныя дозы ці інструкцыі па ўжыванні.

Шлях увядзення і даследаванне	Папуляцыя і прэпаратыўная форма	Узор або канчатковы паказчык	Што пацвярджае вынік
Пероральнае ў параўнанні з нутравенным, Вальтэр-Сак і інш.	16 здаровых дарослых; аднаразовая пероральная доза 500 mg у водным растворы ў параўнанні з 50 mg нутравенна ў перакрыжаваным даследаванні	Крывыя «канцэнтрацыя–час» у плазме	Сярэдняя абсалютная пероральная біядаступнасць складала 72.3%, са стандартным адхіленнем 23.9 працэнтнага пункта. Гэтая ацэнка адносіцца да даследаванай прэпаратыўнай формы і пратакола.
Пероральнае ў параўнанні з нутравенным, Петэр і інш.	Сем добраахвотнікаў; 100 mg кожным шляхам; падрабязнасці пероральнай прэпаратыўнай формы ў анатацыі не пазначаны	Метыленавы сіні ў суцэльнай крыві, вымераны метадам HPLC	AUC у суцэльнай крыві пасля пероральнага ўвядзення была значна ніжэйшай за AUC пасля нутравеннага. Гэта іншы ўзор і іншы пратакол, чым у даследаванні воднай формы.
Увядзенне ў дванаццаціперсную кішку ў параўнанні з нутравенным, Петэр і інш.	Пацукі; метыленавы сіні ўводзілі ў дванаццаціперсную кішку або вену	Канцэнтрацыі ў тканках і суцэльнай крыві	Увядзенне ў дванаццаціперсную кішку давала вышэйшыя канцэнтрацыі ў сценцы кішэчніка і печані, але ніжэйшыя ў мозгу і суцэльнай крыві, чым нутравеннае ўвядзенне. Гэта былі вымярэнні ў тканках пацукоў.
Размеркаванне ў тканках пасля пероральнага ўвядзення, Шын і інш.	Мышы; метыленавы сіні, раствораны ў дыстыляванай вадзе, уводзілі праз страўнікавы зонд; асобнае параўнанне з нутравенным увядзеннем	Плазма і гамагенаты вынятых тканак, даследаваныя метадам вадкаснай храматаграфіі–мас-спектраметрыі	Выяўлена значнае размеркаванне ў печані. Канцэнтрацыя ў тканках не пацвярджае лячэбнай карысці для людзей.
Інтраназальнае, Пэн і інш.	Пацукі, якія плавалі да знясілення; метыленавы сіні ў фізіялагічным растворы, уведзены ў выглядзе назальных кропель пад анестэзіяй	Паводзіны, маркеры ў тканках мозгу і марфалогія мітахондрый	У эксперыменце паведамлялася пра біялагічныя эфекты. Ён не пацвердзіў назальную біядаступнасць у людзей або перавагу над пероральным ці нутравенным увядзеннем.
Нанясенне на скуру, даследаванне наначасціц і санафарэзу 2023 года	Вынятая скура свіных вушэй; водны раствор метыленавага сіняга ў параўнанні з палімернымі наначасціцамі, з папярэдняй ультрагукавой апрацоўкай або без яе	Фарбавальнік у слаях скуры і прыёмнай вадкасці праз 16 гадзін	Утрыманне ў скуры паддавалася вымярэнню, а колькасць метыленавага сіняга ў прыёмнай вадкасці была ніжэйшай за мяжу колькаснага вызначэння метаду. Лакальнае пранікненне і перанос праз скуру былі рознымі вынікамі.

Плазму і суцэльную кроў нельга лічыць эквівалентнымі

Суцэльная кроў змяшчае плазму і клеткі крыві. Пры вымярэннях у плазме даследуюць вадкую фракцыю пасля аддзялення клетак. Калі злучэнне пераходзіць у клеткі, яго паведамленая канцэнтрацыя залежыць ад таго, якую фракцыю аналізуе лабараторыя.

Інфармацыя па прызначэнні PROVAYBLUE паказвае, чаму фіксаваны каэфіцыент пераліку ненадзейны. У адным клінічным даследаванні нутравеннага ўвядзення суадносіны канцэнтрацый у крыві і плазме складалі 5.1 ± 2.8 праз пяць хвілін і дасягалі плато 0.6 праз чатыры гадзіны. Гэтыя суадносіны змяняліся з часам.

У той жа інструкцыі паведамляецца пра звязванне з бялкамі плазмы прыкладна на 94% in vitro. Гэта апісвае ўзаемадзеянне з бялкамі ў лабараторных умовах. Гэта не азначае, што 94% не ўсмакталася або што ў мозг трапіла фіксаваная рэштавая доля. Агульная канцэнтрацыя ў плазме ўключае як звязанае, так і незвязанае злучэнне.

Нават вынік даследавання ўзаемадзеяння лекаў можа залежаць ад узору. У даследаванні пероральнага ўвядзення воднага раствору хларахін павышаў канцэнтрацыі метыленавага сіняга ў плазме, але не ў суцэльнай крыві. Практычная выснова — пры цытаванні выніку захоўваць звесткі пра тып узору, а не выбіраць найбольшы працэнт з розных даследаванняў.

Траплянне ў мозг не пацвярджае карысці для мозгу

Доказы таго, што метыленавы сіні можа праходзіць праз гематаэнцэфалічны бар'ер, даюць падставы даследаваць яго цэнтральныя эфекты. Яны не вызначаюць колькасць, якая дасягае пэўнага ўчастка мозгу ў чалавека, і не паказваюць, ці дапамагае такая экспазіцыя пры захворванні.

У даследаванні функцыянальнай звязанасці пры пероральным увядзенні удзельнічалі 28 здаровых дарослых; метыленавы сіні параўноўвалі з плацэба з дапамогай МРТ. Назіранні датычыліся актыўнасці мозгу і звязанасці яго ўчасткаў, а не непасрэднага хімічнага вымярэння метыленавага сіняга ў мозгу.

Асобнае даследаванне нутравеннага ўвядзення ў здаровых людзей і пацукоў выявіла зніжэнне мазгавога крывацёку і метабалічных паказчыкаў у сваіх эксперыментальных умовах. Гэтыя вынікі перасцерагаюць ад меркавання, што траплянне ў мозг абавязкова павялічвае выкарыстанне ім энергіі. Яны таксама не дазваляюць вызначыць перавагу пероральнага або нутравеннага ўвядзення, бо ў даследаваннях выкарыстоўваліся розныя папуляцыі, пратаколы і канчатковыя паказчыкі.

Пранікненне ў клеткі праз аднаўленне, паўторнае акісленне і размеркаванне датычыцца іншага ўзроўню гэтай праблемы. Траплянне злучэння ў клетку ў культуры само па сабе не даказвае клінічнай эфектыўнасці. Адрозненні паміж мадэлямі тлумачацца ў артыкуле як чытаць даследаванні метыленавага сіняга.

Сцвярджэнні пра пад'язычнае, назальнае, інгаляцыйнае і трансдэрмальнае ўвядзенне

Пад'язычнае ўвядзенне азначае ўсмоктванне праз тканкі пад языком. Праглынанне часткі вадкасці дадае пероральны кампанент. Крыніцы, знойдзеныя для гэтага артыкула, не пацвярджаюць надзейнага працэнтнага значэння пад'язычнай біядаступнасці ў людзей або даказанай перавагі над праглынаннем. Афарбоўванне пад языком не дазваляе аддзяліць усмоктванне праз слізістую ад экспазіцыі пасля праглынання.

Інтраназальнае ўвядзенне — асобнае пытанне. У згаданым вышэй даследаванні на пацуках выкарыстоўвалі кантраляванае ўвядзенне назальных кропель пад анестэзіяй. Яго паводзінныя і тканкавыя вынікі не вызначаюць долю, усмоктаную праз тканкі носа, долю, якая трапляе непасрэдна з носа ў мозг, або характарыстыкі спрэю для спажыўцоў. Такія сцвярджэнні патрабуюць вымярэнняў канцэнтрацыі для канкрэтнага шляху ўвядзення і належных сродкаў параўнання.

Інгаляцыя праз небулайзер дадае залежныя ад прылады фактары ўтварэння аэразолю і яго асаджэння ў дыхальных шляхах. Пілотная справаздача пра небулайзерныя інгаляцыі пасля COVID датычыцца паказчыкаў функцыі лёгкіх і аксігенацыі. Сам факт яе існавання не дае спосабу пералічыць пероральную або нутравенную экспазіцыю для хатняга небулайзера. Увільгатняльнік кіслароду — яшчэ адна, іншая прылада; ні даследаванні пероральнага ўвядзення, ні гэтае пілотнае даследаванне не пацвярджаюць дапушчальнасці дадання метыленавага сіняга ў яго рэзервуар. Не выкарыстоўвайце растворы для пероральнага прыёму або лабараторных работ у дыхальным абсталяванні.

Трансдэрмальнае ўвядзенне азначае перанос праз скуру ў напрамку сістэмнага кровазвароту. Прэпаратыўная форма для мясцовага нанясення можа замест гэтага ўтрымліваць метыленавы сіні ў скуры. Эксперымент са свіной скурай паказвае, чаму гэтыя працэсы трэба вымяраць асобна. Спадарожныя эксперыменты па фотатаксічнасці для ракавых клетак таксама не пацвярджаюць тэрапеўтычнага эфекту пластыру або крэму ў людзей.

Уплыў ежы патрабуе асобнага параўнання

Даследаванне, праведзенае нашча, паказвае, што адбывалася ва ўмовах прыёму нашча. Яно не даказвае, што прыём нашча паляпшае ўсмоктванне. Сцвярджэнне пра ўплыў ежы патрабуе параўнання прыёму пасля ежы і нашча з выкарыстаннем адной і той жа прэпаратыўнай формы і адпаведных вымярэнняў экспазіцыі.

Зарэгістраванае даследаванне ўплыву ежы на LMTB датычыцца роднаснай прэпаратыўнай формы, якую ў рэестры адрозніваюць ад хларыду метылтыянінію. Апісанне гэтага даследавання не з'яўляецца вынікам даследавання ўплыву ежы на звычайны раствор метыленавага сіняга. Разгледжаныя тут доказы не абгрунтоўваюць універсальнага сцвярджэння, што ежа зніжае ўсмоктванне або што прыём нашча яго паляпшае.

Суб'ектыўна ўспрыманы пачатак дзеяння, колер мачы і афарбоўванне языка не могуць замяніць вымярэнні канцэнтрацыі ў часе. Пытанні пра працягласць прысутнасці рэчыва разглядаюцца ў артыкуле перыяд паўвывядзення і працягласць знаходжання метыленавага сіняга ў арганізме. Клінічны выбар шляху ўвядзення таксама залежыць ад паказанняў і патрабаванняў да ін'екцыйных прэпаратыўных форм, а не толькі ад біядаступнасці.