Метыленавы сіні пры іфасфаміднай энцэфалапатыі: агляд доказаў

Іфасфамід — шырока ўжываны ў анкалогіі алкілюючы прэпарат, які выкарыстоўваюць, сярод іншага, пры саркоме, лімфоме, раку шыйкі маткі і раку лёгкага. У невялікай долі пацыентаў ён выклікае трывожныя змены: праз некалькі гадзін або дзён пасля пачатку інфузіі ўзнікаюць спутанасць свядомасці, узбуджэнне, санлівасць, часам відавочныя псіхатычныя сімптомы або адсутнасць рэакцыі на раздражняльнікі. Вынікі візуалізацыйных даследаванняў звычайна нармальныя. Затым у большасці выпадкаў стан нармалізуецца на працягу некалькіх дзён пасля спынення прэпарату. Анколагі называюць гэта энцэфалапатыяй, выкліканай іфасфамідам, і менавіта яе непрадказальнасць тлумачыць, чаму паведамленне 1990-х гадоў пра сіні фарбавальнік, які ліквідаваў гэты стан, дагэтуль абмяркоўваюць у бальнічных аддзяленнях.

Пытанне, на якое адказвае гэты артыкул, вузкае. Ці лечыць метыленавы сіні гэтую энцэфалапатыю або прадухіляе яе, і наколькі пераканаўчыя доказы? Кароткі адказ: апісанні выратавальнага лячэння ўражваюць, але доказы слабыя, а даныя пра прафілактыку яшчэ слабейшыя. Гэтае адрозненне важнае, бо гаворка ідзе пра рашэнне, якое прымаюць у бальніцы пад ціскам абставін, а не пра выбар дабаўкі дома.

Як праяўляецца энцэфалапатыя

Сімптомы звычайна пачынаюцца падчас інфузіі іфасфаміду або неўзабаве пасля яе: дэзарыентацыя, неспакой, галюцынацыі, санлівасць, зрэдку сутаргі або кома. ЭЭГ часта паказвае дыфузнае запаволенне актыўнасці. Рызыка павялічваецца пры вышэйшых дозах, хуткай інфузіі, парушанай функцыі нырак, нізкім узроўні альбуміну, папярэдніх захворваннях галаўнога мозга і адначасовым прыёме седатыўных прэпаратаў. Большасць эпізодаў праходзіць толькі на фоне падтрымлівай дапамогі за адзін–тры дні, хоць сустракаюцца цяжкія або працяглыя выпадкі, а паўторнае ўвядзенне іфасфаміду можа выклікаць новы эпізод.

Гэты натуральны ход стану трэба разумець, перш чым чытаць любое паведамленне пра метыленавы сіні. Прэпарат, уведзены на другі дзень спутанасці свядомасці, пасля якога выздараўленне наступіла на трэці дзень, мог увогуле нічога не змяніць. Кожнае прыведзенае ніжэй сцвярджэнне трэба ацэньваць з улікам магчымасці спантаннага выздараўлення.

Адкуль узнікла ідэя метыленавага сіняга

У 1994 годзе група з Берна паведаміла пра змены ў мачы пацыентаў, якія атрымлівалі іфасфамід: яны нагадвалі рэдкае спадчыннае парушэнне пераносу электронаў у мітахондрыях і суправаджаліся лішкам глутарнай кіслаты і сарказіну. У кароткім паведамленні ў Lancet аўтары таксама апісалі хуткае знікненне энцэфалапатыі пасля метыленавага сіняга. Наступны агляд механізмаў прапанаваў не адзін, а тры механізмы, якія дзейнічаюць разам.

Па-першае, іфасфамід расшчапляецца ў печані з утварэннем вялікай колькасці хлорэтыламіну, які злучаецца з цыстэінам і ўтварае серазмяшчальнае цыклічнае злучэнне пад назвай кетымін тыялізіну. Гэтае злучэнне інгібіруе флавапратэіны ў мітахандрыяльным дыхальным ланцугу, блакуючы нармальнае акісленне NADH. Метыленавы сіні як альтэрнатыўны акцэптар электронаў можа замяніць заблакаваны этап — такое абгрунтаванне запазычана з яго ранейшага выкарыстання пры некаторых формах глутарнай ацыдурыі.

Па-другое, блакаванне акісляльна-аднаўленчага ланцуга разам з лішкам альдэгідаў, якія ўтвараюцца пры метабалізме іфасфаміду, зніжае суадносіны NAD да NADH. Гэта парушае вывядзенне альдэгідаў і ўтварэнне глюкозы. Метыленавы сіні паўторна акісляе NADH да NAD, часткова аднаўляючы гэты баланс. Тая ж здольнасць пераносіць электроны ў акісляльна-аднаўленчых рэакцыях ляжыць у аснове большасці іншых меркаваных клетачных эфектаў метыленавага сіняга, і агульны прынцып гэтага пераносу варта разумець асобна ад дадзенага клінічнага прымянення.

Па-трэцяе, метыленавы сіні інгібіруе ферменты амінааксідазы, якія інакш ператваралі б хлорэтыламін у хлорацэтальдэгід — непасрэдна нейратаксічны і нефратаксічны метабаліт, які выяўляецца ў свабодным выглядзе ў плазме пацыентаў, што атрымліваюць іфасфамід. Менш хлорацэтальдэгіду азначае менш наступнага пашкоджання, у тым ліку меншае парушэнне акіслення тлустых кіслот, прадэманстраванае ў ізаляваных мітахондрыях.

Механізм праўдападобны і незвычайна падрабязна апісаны. Праўдападобнасць не азначае даказанасці, але яна тлумачыць, чаму анколагі сур'ёзна паставіліся да першых выпадкаў.

Паведамленні пра выратавальнае лячэнне: хутка, але без кантролю

Найчасцей цытаваным выпадкам застаецца паведамленне 1995 года пра 68-гадовую жанчыну з ракам шыйкі маткі, у якой пасля ўвядзення 5 g іфасфаміду на квадратны метр за 24 гадзіны ўзніклі спутанасць свядомасці і ўзбуджэнне. КТ была нармальнай, а ЭЭГ паказала дыфузнае запаволенне актыўнасці. Яна атрымала 50 mg метыленавага сіняга ўнутрывенна за пяць хвілін, і ўжо праз дзесяць хвілін яе апісвалі як бадзёрую, са звязным маўленнем. Дзесяць хвілін — значна хутчэй, чым пры натуральным ходзе стану, таму гэты адзінкавы выпадак меў такую вялікую вагу.

Пазнейшыя серыі менш уражлівыя. У рэтраспектыўнай серыі з 52 пацыентаў, якія атрымлівалі іфасфамід, у 12 развілася энцэфалапатыя ступені 2 або вышэйшай; восем з іх атрымлівалі метыленавы сіні па 50 mg ўнутрывенна шэсць разоў на дзень. Чацвёра цалкам аднавіліся на працягу 24 гадзін, у тым ліку адзін пацыент з цяжкім станам — прыкладна за гадзіну; яшчэ двое — да 48 гадзін, і яшчэ двое — да 72 гадзін. Але ўсе чатыры пацыенты, якія не атрымлівалі гэтага лячэння, таксама аднавіліся на працягу 48 гадзін, як паведамілі самі аўтары. У педыятрычнай серыі з 15 выпадкаў відавочная карысць была выяўлена толькі ў аднаго з пяці дзяцей, якія атрымлівалі лячэнне. У двух дарослых выпадках, апублікаваных у 2018 годзе, пры ўвядзенні 50 mg кожныя чатыры гадзіны паляпшэнне пачалося толькі праз 12–16 гадзін, а вяртанне да зыходнага стану адбылося праз два–тры дні — у тэрміны, якія не адрозніваліся ад тэрмінаў пры падтрымлівай дапамозе.

Агляд літаратуры 2020 года налічыў 38 апублікаваных выпадкаў лячэння метыленавым сінім, прычым прыкладна ў трох чвэрцях была апісана спрыяльная рэакцыя. Гэтая лічба выглядае абнадзейліва, пакуль не ўзгадаеш, што хуткія выздараўленні апісваюць у публікацыях, а павольныя часта не апісваюць. Публікацыйная прадузятасць робіць зборы апісанняў выпадкаў больш аптымістычнымі, чым рэальная карціна.

Табліца доказаў: адрознівайце дызайны даследаванняў

Табліца ніжэй — аснова гэтага агляду. Апісанні выпадкаў могуць толькі падказваць гіпотэзы; серыі без кантрольных груп могуць толькі апісваць назіранні; а рандомізаваных выпрабаванняў эфектыўнасці па гэтым пытанні няма.

Узровень доказаў	Даследаванне	Дызайн і пацыенты	Схема прымянення метыленавага сіняга	Што адбылося
Апісанне выпадку	Kupfer і інш., Lancet 1994	Першапачатковы выпадак лячэння і адзін выпадак прафілактыкі; біяхімічная карціна, падобная да глутарнай ацыдурыі	Лячэнне 50 mg IV; прафілактыка пероральна	Паведамлялася пра хуткае знікненне сімптомаў; у другога пацыента не было рэцыдыву пры паўторным увядзенні іфасфаміду
Апісанне выпадку	Zulian і інш., N Engl J Med 1995	68-гадовая жанчына, рак шыйкі маткі, спутанасць свядомасці пасля іфасфаміду 5 g/m2 за 24 h	50 mg IV за 5 min, 1-працэнтны раствор	Бадзёрая, са звязным маўленнем праз 10 min
Серыя выпадкаў, рэтраспектыўная з параўнаннем з пацыентамі без лячэння	Pelgrims і інш., Br J Cancer 2000	52 пацыенты, якія атрымлівалі іфасфамід; 12 з энцэфалапатыяй ступені 2 або вышэйшай; 8 атрымлівалі лячэнне, 4 — не	Лячэнне 50 mg IV шэсць разоў на дзень; прафілактыка 50 mg чатыры разы на дзень у 3 пацыентаў	З лячэннем: 4 з 8 аднавіліся за 24 h, усе — за 72 h. Без лячэння: усе 4 аднавіліся за 48 h
Серыя выпадкаў	Turner і інш., Clin Oncol 2003	4 вострыя выпадкі, 2 пацыентам пазней праводзілі прафілактыку	Часта 50 mg пероральна тры разы на дзень	Паведамлялася пра значнае паляпшэнне за 24 h; пры паўторным увядзенні іфасфаміду з прафілактыкай адзначаўся лягчэйшы ход
Серыя выпадкаў, педыятрычная	Dufour і інш., Arch Pediatr 2006	15 выпадкаў энцэфалапатыі ў дзяцей	Лячэнне 50 mg IV кожныя 4 h; прафілактыка кожныя 6 h	Карысць адзначана ў 1 з 5 пацыентаў, якія атрымлівалі лячэнне; у 2 з 2 выпадкаў прафілактыкі не было рэцыдыву
Фармакакінетычнае даследаванне без кантрольнай групы для ацэнкі эфектыўнасці	Aeschlimann і інш., Drug Metab Dispos 1998	9 пацыентаў з ракам лёгкага, якія атрымлівалі іфасфамід, месну і этапазід	50 mg пероральна тры разы на дзень, пачынаючы з вечара перад хіміятэрапіяй	Пераносіўся; істотных змен актывацыі іфасфаміду не было; заяўлена нейрапратэкцыя, але без кантрольнай групы
Рэтраспектыўнае даследаванне з акцэнтам на прафілактыку	Sweiss і інш., Drug Safety 2008	19 пацыентаў, якія атрымлівалі высокія дозы іфасфаміду; 8 з энцэфалапатыяй; 5 паўторна атрымалі іфасфамід з прафілактыкай	Прафілактычны метыленавы сіні, схемы адрозніваліся	Ва ўсіх 5 пацыентаў пры паўторным увядзенні іфасфаміду з прафілактыкай зноў развілася энцэфалапатыя
Рэтраспектыўнае параўнанне цыклаў	Richards і інш., J Oncol Pharm Pract 2011	166 цыклаў з прафілактычным метыленавым сінім, тыямінам або альбумінам у параўнанні з цыкламі без прафілактыкі	Неаднастайная прафілактыка	Энцэфалапатыя ў 21.1 працэнта цыклаў з прафілактыкай супраць 8.4 працэнта без яе; верагоднае змяшэнне ўплываў праз паказанні да прафілактыкі
Рэтраспектыўная серыя	Серыя дзяцей і маладых дарослых MD Anderson, 2025	24 пацыенты з энцэфалапатыяй; 20 атрымлівалі метыленавы сіні	Найчасцей 50 mg IV кожныя 6 h, медыяна 5 доз	19 з 20 аднавіліся за 24–120 h, без параўнання з пацыентамі без лячэння; у 3 з 5 выпадкаў паўторнага ўвядзення іфасфаміду з прафілактыкай адбыўся рэцыдыў

Калі прачытаць слупок вынікаў зверху ўніз, бачная паслядоўная карціна: спачатку ўражлівыя асобныя назіранні, а затым усё больш павольныя і неадназначныя вынікі па меры павелічэння выбарак і з'яўлення параўнанняў. Гэта характэрна для ўмяшання, сапраўдны эфект якога, калі ён увогуле ёсць, сціплы.

Даныя пра прафілактыку не вытрымліваюць праверкі

Сцвярджэнне пра прафілактыку заслугоўвае асобнай ацэнкі, бо ўплывае на рэальныя прызначэнні. Пасля ранняга бернскага досведу з пероральным іфасфамідам і 50 mg метыленавага сіняга тры разы на дзень, калі нейратаксічнасць не назіралася, некалькі цэнтраў паспрабавалі прафілактыку метыленавым сінім пры паўторным увядзенні іфасфаміду. Вынікі разышліся. У некаторых пацыентаў пры паўторным увядзенні эпізоды былі лягчэйшымі або адсутнічалі; у іншых серыях энцэфалапатыя ўсё роўна развівалася пры кожным паўторным увядзенні з прафілактыкай. А ў адным рэтраспектыўным параўнанні энцэфалапатыя часцей сустракалася ў цыклах з прафілактыкай, чым без яе, амаль напэўна таму, што для прафілактыкі адбіралі пацыентаў з найвышэйшай рызыкай.

Аўтары рэкамендацый гэта заўважылі. Сумесныя рэкамендацыі еўрапейскіх анкалагічных і неўралагічных таварыстваў па нейратаксічнасці зрабілі выснову, што кантраляваных выпрабаванняў няма і на падставе цяперашніх доказаў метыленавы сіні нельга рэкамендаваць для прафілактыкі або лячэння. Інструкцыі па медыцынскім прымяненні і некаторыя ўнутраныя пратаколы ўстаноў займаюць мякчэйшую пазіцыю: яго прымяненне можна разгледзець пры ўмеранай або цяжкай энцэфалапатыі. Абедзве пазіцыі апісваюць адны і тыя ж даныя; яны адрозніваюцца толькі тым, якую вагу надаюць асобным назіранням, калі лепшай альтэрнатывы няма.

Кантэкст спецыялізаванай дапамогі, які варта ведаць неанколагу

Тры практычныя моманты вызначаюць рамкі кожнага клінічнага рашэння. Па-першае, метыленавы сіні тут ужываюць па-за зацверджанымі паказаннямі, уводзяць унутрывенна ў бальніцы, звычайна па 50 mg кожныя чатыры–восем гадзін да знікнення сімптомаў. Гэта не хатні сродак, і гэты артыкул не з'яўляецца кіраўніцтвам па дазаванні.

Па-другое, метыленавы сіні — інгібітар монаамінааксідазы A. Ён мае папярэджанне ў рамцы пра сератанінавы сіндром пры спалучэнні з сератанінергічнымі антыдэпрэсантамі і некаторымі апіоідамі; выпадкі сератанінавага сіндрому апісваліся менавіта падчас лячэння іфасфаміднай энцэфалапатыі. Ён таксама супрацьпаказаны пры дэфіцыце глюкоза-6-фасфатдэгідрагеназы праз рызыку гемолізу. Профіль бяспекі і ўзаемадзеянняў, а таксама шырэйшае пытанне, ці бяспечнае прымяненне метыленавага сіняга ў канкрэтнага пацыента, трэба ўлічыць пры прыняцці рашэння яшчэ да адкрыцця любога флакона з сінім прэпаратам.

Па-трэцяе, асновай застаюцца спыненне іфасфаміду, гідратацыя, карэкцыя электралітных парушэнняў і спадарожнай медыкаментознай тэрапіі, а таксама выключэнне іншых прычын спутанасці свядомасці. Метыленавы сіні, калі яго ўжываюць, дадаюць да гэтай асновы, а не замяняюць яе. Тут дапамагае разуменне таго, як чытаць даследаванне метыленавага сіняга: пытайцеся, ці была ў даследаванні кантрольная група, як ацэньвалі ступень энцэфалапатыі, што яшчэ змянілася ў той жа час і ці адрозніваецца час аднаўлення ад вядомага натуральнага ходу працягласцю адзін–тры дні.

Выснова

Прымяненне метыленавага сіняга пры іфасфаміднай энцэфалапатыі абапіраецца на ўзгоднены мітахандрыяльны механізм, некалькі апісанняў сапраўды ўражлівага хуткага эфекту выратавальнага лячэння і большы масіў серый, у якіх пацыенты з лячэннем і без яго аднаўляюцца ў падобныя тэрміны. Як выратавальную тэрапію пры цяжкай або працяглай энцэфалапатыі некаторыя анколагі лічаць яго абгрунтаваным з улікам адсутнасці альтэрнатыў. Для руціннай прафілактыкі доказы яго не падтрымліваюць. Кожны, хто сутыкаецца з гэтым пытаннем, — пацыент, чалавек, які даглядае яго, або клініцыст — павінен разглядаць яго як індывідуальнае рашэнне спецыяліста ва ўмовах стацыянара, а паведамленні пра хуткае аднаўленне ўспрымаць як падставу для гіпотэзы, а не як доказ.