Метыленавы сіні і пасляаперацыйныя кагнітыўныя функцыі: даследаванні на людзях і механізмы ў жывёл

Пажылыя людзі часам пасля вялікай аперацыі мысляць менш ясна, чым да яе. Родныя гэта заўважаюць. Клініцысты гэта вымяраюць. Пытанне ў тым, ці абараняе мозг метыленавы сіні, уведзены незадоўга да анестэзіі або падчас яе. Два віды доказаў дапамагаюць адказаць на гэтае пытанне, але асвятляюць розныя яго часткі. Перыаперацыйнае даследаванне на людзях паведамляе, што адбылося з пацыентамі. Мадэль на старых мышах прапануе тлумачэнне таго, як абарона магла б дзейнічаць унутры нейронаў. Адно не замяняе другога.

Першы крок — аддзяліць два вынікі, якія часта змешваюць.

Дэлірый і вымеранае зніжэнне кагнітыўных функцый — розныя паняцці

Пасляаперацыйны дэлірый — гэта вострае парушэнне ўвагі і ўсведамлення навакольнага, выяўленасць якога вагаецца. У адну гадзіну пацыент ясна ўсведамляе, што адбываецца, а ў наступную — разгублены. У бальніцах яго выяўляюць з дапамогай інструментаў ацэнкі каля ложка пацыента, такіх як 3D-CAM, звычайна больш як адзін раз на дзень, бо адна праверка можа яго не выявіць.

Пасляаперацыйная кагнітыўная дысфункцыя — іншае. Гэта вымеранае зніжэнне вынікаў стандартызаваных тэстаў у параўнанні з уласным перадаперацыйным зыходным узроўнем пацыента; тэсты ахопліваюць памяць, увагу і выканаўчыя функцыі. Тэставанне праводзяць праз некалькі дзён ці тыдняў. У пацыента можа быць адно без другога.

Гэтае адрозненне важнае, бо два вынікі вымяраюць рознымі інструментамі, у розны час і розныя ацэншчыкі. Калі даследаванне паведамляе пра абодва, разглядайце іх як два асобныя сцвярджэнні. Асновы такога падыходу да чытання публікацый пра даследаванні выкладзены ў артыкуле як чытаць даследаванні метыленавага сіняга.

Як праводзілася даследаванне на людзях

Асноўныя даныя пра людзей паходзяць з адкрытага рандомізаванага даследавання ў бальніцы Хуашань, апублікаванага ў Journal of Clinical Anesthesia ў 2021 годзе. У яго ўключылі 248 пацыентаў ва ўзросце ад 60 да 80 гадоў, якім праводзілі планавыя вялікія аперацыі, не звязаныя з сэрцам; нейрахірургічныя аперацыі выключаліся. Сярод умяшанняў былі таракальныя, артапедычныя, уралагічныя і вялікія аперацыі на органах брушной поласці. Палова пацыентаў атрымала метыленавы сіні ў дозе 2 mg/kg нутравенна, разведзены да 50 mL і ўведзены інфузійна на працягу 60 хвілін непасрэдна пасля ўводнай анестэзіі. Другая палова атрымала 50 mL фізіялагічнага раствору па той жа схеме.

Дэлірый быў першасным канчатковым пунктам. Ацэншчыкі праводзілі скрынінг з дапамогай 3D-CAM двойчы на дзень з інтэрвалам не менш як шэсць гадзін, з 1-га па 5-ы пасляаперацыйны дзень або да выпіскі, а стан пацыентаў са станоўчым вынікам скрынінгу характарызавалі з дапамогай Memorial Delirium Assessment Scale. Спутанасць свядомасці ў палаце абуджэння рэгістравалі асобна як дэлірый пры выхадзе з анестэзіі. Кагнітыўныя функцыі былі другасным канчатковым пунктам: набор стандартызаваных тэстаў праводзілі за дзень да аперацыі і паўторна прыкладна на 7-ы пасляаперацыйны дзень, а зніжэнне вызначалі як пагаршэнне больш чым на адно стандартнае адхіленне прынамсі ў двух тэстах. Гэта ранняе зніжэнне, якое цяпер звычайна называюць затрыманым нейракагнітыўным аднаўленнем. Праз тры месяцы даследчыкі правялі тэлефонны скрынінг TICS-m, але перадаперацыйнага зыходнага паказчыка TICS-m для параўнання не было.

Раннія вынікі былі на карысць метыленавага сіняга. Дэлірый узнік у 9 з 124 пацыентаў, якія атрымалі метыленавы сіні (7.3 працэнта), супраць 30 з 124 у кантрольнай групе (24.2 працэнта); скарэктаваныя суадносіны шанцаў складалі 0.24 з 95-працэнтным даверным інтэрвалам ад 0.11 да 0.53. Ранняе зніжэнне кагнітыўных функцый назіралася ў 20 з 124 (16.1 працэнта) супраць 49 з 122 (40.2 працэнта). Частата дэлірыю пры выхадзе з анестэзіі ў палаце абуджэння была падобнай у абедзвюх групах: прыкладна 18 супраць 23 працэнтаў. Праз тры месяцы вынікі тэлефоннага тэставання былі амаль аднолькавымі (медыяны 34.5 і 34.0), без статыстычна значнага адрознення.

Разам з гэтымі лічбамі трэба ўлічваць і іх абмежаванні. Даследаванне было адкрытым, што пазначана непасрэдна. Анестэзіёлагі ведалі размеркаванне па групах, а метыленавы сіні афарбоўвае мачу ў сіне-зялёны колер на тры–пяць дзён, што можа раскрыць групу пацыентам і ацэншчыкам. Даследаванне праводзілася ў адным цэнтры. Назіранне за кагнітыўнымі функцыямі з належным зыходным тэставаннем працягвалася каля тыдня; тэлефонны скрынінг праз тры месяцы не можа паказаць змену адносна зыходнага ўзроўню, бо зыходнага выніку тэлефоннага тэставання няма. Зведзеныя ў табліцу з'явы, такія як млоснасць, ваніты і галавакружэнне, былі падобнымі ў абедзвюх групах, і ні ў аднаго пацыента не было паведамлена пра сератанінавы сіндром або клінічна значную гемалітычную анемію. Ліхаманка часцей назіралася пры выкарыстанні метыленавага сіняга (16 з 124 супраць 3 з 124). Парушэнні функцыі печані ўзнікалі ў абедзвюх групах і былі звязаныя з выпадкамі гепатэктаміі.

Што дадае мадэль на старых мышах

Асобнае даследаванне на 18-месячных мышах разглядае пытанне механізму, а не клінічнае пытанне. Сорак пяць мышэй-самцоў C57BL/6J падзялілі на тры групы па пятнаццаць: толькі кісларод, 3 працэнты севафлурану на працягу дзвюх гадзін або такое ж уздзеянне севафлурану, за дзве гадзіны да якога зрабілі аднаразовую ўнутрыбрушынную ін'екцыю метыленавага сіняга ў дозе 5 mg/kg. Навучанне і памяць правяралі з дапамогай воднага лабірынта Морыса, а тканку гіпакампа даследавалі на форму мітахондрый і бялкі, якія рэгулююць іх дзяленне.

Севафлуран павышаў узровень пратэазы SENP3, выдаляў невялікі бялок-мадыфікатар (SUMO2/3) з рэгулятара дзялення Drp1, выклікаў фрагментацыю мітахондрый і пагаршаў вынікі ў лабірынце. Папярэдняе ўвядзенне метыленавага сіняга змяняла кожнае звяно гэтага ланцуга ў адваротным кірунку: менш дэSUMOілявання Drp1, менш фрагментацыі, лепшыя паказчыкі памяці. Аўтары апісваюць стан SUMOілявання Drp1 як пераключальнік, які звязвае ўздзеянне анестэтыка з пашкоджаннем мітахондрый і пагаршэннем кагнітыўных функцый.

Гэта канкрэтны механізм, які можна праверыць, і ён робіць вынік у людзей менш нечаканым з біялагічнага пункту гледжання. Але звярніце ўвагу на тое, чаго гэтая мадэль не адлюстроўвае. Гэта былі старыя, але ў астатнім здаровыя мышы, якія атрымлівалі толькі анестэзію, без аперацыі і без спадарожных захворванняў. Прэпарат уводзілі ў брушную поласць за дзве гадзіны да ўздзеяння — схема папярэдняга ўвядзення, адрозная ад клінічнай інфузіі пасля ўводнай анестэзіі. Доказ у тканцы гіпакампа мышы не ўстанаўлівае, што той жа механізм тлумачыць вынік у людзей.

Два даследаванні побач

Другі, больш маштабны пратакол удакладняе, куды рухаецца гэтая вобласць даследаванняў. У зарэгістраваным даследаванні аперацый на падстраўнікавай залозе NCT04529265 планавалі ўдзел 314 пацыентаў ва ўзросце ад 55 да 80 гадоў, падвойнае асляпленне ўдзельнікаў і ацэншчыкаў вынікаў, а таксама дзве інтрааперацыйныя дозы агульнай велічынёй 3 mg/kg. Дэлірый падчас шпіталізацыі быў першасным канчатковым пунктам, а кагнітыўныя функцыі на 7-ы дзень, маркеры запалення і больш працяглае анкалагічнае назіранне — другаснымі. Запіс у рэестры паказвае завяршэнне ў снежні 2024 года, а вынікі пазней з'явіліся ў Journal of Clinical Anesthesia ў 2026 годзе. Перш чым лічыць вынік адкрытага даследавання ўсталяваным фактам, варта сачыць за гэтым паўторным даследаваннем з асляпленнем.

Бяспеку ў аперацыйнай нельга пераносіць на хатнія ўмовы

Усе прыведзеныя вышэй вынікі па кагнітыўных функцыях атрыманы пры нутравенным увядзенні пад наглядам падчас аперацыі. У гэтых умовах ёсць анестэзіёлагі, маніторы, прэпараты для рэанімацыі і праверка на лекі, якія могуць узаемадзейнічаць. Нічога з гэтага нельга пераносіць на пероральнае выкарыстанне дома.

Ёсць дзве канкрэтныя засцярогі. Метыленавы сіні інгібіруе монаамінааксідазу, таму яго спалучэнне з сератанінергічнымі антыдэпрэсантамі можа справакаваць сератанінавы сіндром. Гэты рызыка ў інструкцыі па прызначэнні ін'екцыйнага прэпарату пазначаны як папярэджанне ў рамцы; лекі, якія ўзаемадзейнічаюць, падрабязна апісаны ў артыкуле лекавыя ўзаемадзеянні метыленавага сіняга. Пацыенты з дэфіцытам G6PD маюць рызыку гемолізу. Сіняе афарбоўванне мачы і скуры, само па сабе бясшкоднае, таксама тлумачыць, чаму ў будучых даследаваннях трэба больш старанна забяспечваць асляпленне, чым гэта было зроблена ў адкрытым даследаванні. Агульныя прынцыпы бяспекі пры абыходжанні і выбары крыніцы набыцця абагульнены ў артыкуле асновы бяспекі метыленавага сіняга.

Выснова

Адно адкрытае даследаванне на пажылых хірургічных пацыентах паведамляе пра істотна меншую частату дэлірыю і меншае ранняе вымеранае зніжэнне кагнітыўных функцый пасля аднаразовай інтрааперацыйнай нутравеннай дозы. Пры гэтым праз тры месяцы адрознення ў кагнітыўных функцыях не было, а недахопы асляплення прызнаюць самі аўтары. Мадэль анестэзіі на старых мышах дае паслядоўнае мітахандрыяльнае тлумачэнне таго, як такая абарона магла б адбывацца. Успрымайце гэта як два асобныя сцвярджэнні: клінічны сігнал, які чакае паўторнай праверкі з асляпленнем, і механізм, які чакае пацвярджэння ў людзей. Чытачам, якія ў больш шырокім кантэксце сочаць за вынікамі даследаванняў памяці пры старэнні, таксама можа быць цікавы артыкул метыленавы сіні і памяць пры старэнні.