Метыленавы сіні для буйной рагатай жывёлы, авечак і коней: агляд атручвання нітратамі

У другой палове дня статак пераводзяць на пашу з сорга, якое пацярпела ад засухі. Да вечара некалькі кароў адстаюць, хутка дыхаюць, маюць цёмныя слізістыя абалонкі, а пры венапункцыі выяўляецца карычневая кроў. Коні на суседняй пашы выглядаюць незакранутымі. Гэтая розніца — не выпадковасць. Яна залежыць ад таго, дзе нітрат ператвараецца ў нітрыт, а месца гэтага пераўтварэння вызначае і дыягностыку, і план ужывання антыдоту.

Галоўная думка простая: нітрат — пераважна папярэднік, нітрыт — яд, а метыленавы сіні для буйной рагатай жывёлы, якая зазнала ўздзеянне нітратаў, супрацьдзейнічае ўплыву нітрыту на гемаглабін. Усё астатняе ў гэтым артыкуле вынікае з гэтых трох этапаў.

Нітрат ператвараецца ў нітрыт унутры арганізма жывёлы

Сам па сабе нітрат у кармах — слабы акісляльнік. Мікраарганізмы рубца аднаўляюць яго ў два этапы: спачатку нітрат да нітрыту, затым нітрыт да аміяку. Калі адразу паступае вялікая колькасць нітратаў, першы этап апярэджвае другі. Нітрыт назапашваецца, трапляе ў кроў і акісляе жалеза ў гемаглабіне з двухвалентнага стану, здольнага пераносіць кісларод, да трохвалентнага. У выніку ўтвараецца метгемаглабін, які не можа транспартаваць кісларод.

Паводле агляду атручвання нітратамі і нітрытамі ў MSD Veterinary Manual, нітрыт прыкладна ў дзесяць разоў больш таксічны за нітрат; там апісана тая ж паслядоўнасць. Тыповыя крыніцы — кармавыя расліны, якія назапашваюць нітраты: авёс, проса, райграс, кукуруза, сланечнік і розныя віды сорга, а таксама пустазелле, напрыклад шчырыца, лебяда белая, кохія і сорга алепскае; праглынанне ўгнаенняў; сажалкі або неглыбокія калодзежы, забруджаныя сцёкамі. Засуха, інтэнсіўнае ўнясенне азотных угнаенняў і спыненне росту пасля пахмурнага або прахалоднага надвор’я павялічваюць утрыманне нітратаў у кармах.

Доля метгемаглабіну толькі прыблізна адпавядае цяжкасці стану, але гэтыя сувязі дапамагаюць вызначыць тэрміновасць дапамогі. MSD звязвае раннія прыкметы, такія як тахікардыя, слабасць, трымценне і атаксія, з доляй метгемаглабіну каля 30–40 працэнтаў, выяўленую дыхавіцу з карычневымі або сінюшнымі слізістымі абалонкамі — з доляй вышэй за прыкладна 50 працэнтаў, а смяротныя зыходы часта назіраюцца пры 80 працэнтах і больш. Шакаладна-карычневая кроў, якая застаецца карычневай на паветры, — характэрная, але не патагнаманічная прыкмета. Пры гэтым метгемаглабін ператвараецца назад дастаткова хутка, таму ўзоры, узятыя са спазненнем, паказваюць заніжаны пікавы ўзровень. Для пацвярджэння MSD аддае перавагу вызначэнню нітратаў у плазме да смерці і ў вочнай вадкасці пасля смерці, разам з аналізам кармоў і вады. Значэнні вышэй за прыкладна 20 ppm нітрату або 0.5 ppm нітрыту ў прыдатных біялагічных узорах звычайна сведчаць пра празмернае ўздзеянне.

Як метыленавы сіні здымае блакаванне

У звычайных умовах большая частка метгемаглабіну аднаўляецца сістэмай NADH і рэдуктазы цытахрому b5. Метыленавы сіні задзейнічае другі шлях, які звычайна мае другараднае значэнне. Клеткавы NADPH, што ўтвараецца праз пентозафасфатны шлях, перадае электроны праз NADPH-залежную рэдуктазу метыленаваму сіняму, ператвараючы яго ў лейкаметыленавы сіні. Той, у сваю чаргу, аднаўляе трохвалентнае жалеза да двухвалентнага ў гемаглабіне. Гэтая роля пераносчыка апісана ў аглядзе механізму ў StatPearls.

Тая ж хімія абумоўлівае галоўную засцярогу. Метыленавы сіні — акісляльна-аднаўленчы прэпарат, а не чысты антыаксідант. Пры высокіх канцэнтрацыях ён сам дзейнічае як акісляльнік, зноў утвараючы метгемаглабін і пашкоджваючы эрытрацыты. Таму пры слабым адказе ветэрынар павінен перагледзець дыягназ, ацаніць працяглае ўсмоктванне з рубца і стан эрытрацытаў, а не проста паўтараць увядзенне большых колькасцей. Агульны бальнічны падыход, у тым ліку дыягностыка з дапамогай кааксіметрыі і ін’екцыйнае ўвядзенне пад наглядам, апісаны ў артыкуле метыленавы сіні пры метгемаглабінеміі.

Параўнанне відаў і шляхоў уздзеяння

Гэтая табліца дапамагае пры прыняцці рашэнняў. Кожны радок аб’ядноўвае шлях уздзеяння, месца пераўтварэння і тое, што метыленавы сіні можа і чаго не можа зрабіць.

Група відаў	Дзе ўтвараецца нітрыт	Тыповае ўздзеянне	Кантэкст ужывання метыленавага сіняга
Буйная рагатая жывёла	У рубцы, эфектыўна	Кармы з высокім утрыманнем нітратаў, угнаенні, забруджаная вада	Асноўныя кандыдаты на ўжыванне антыдоту; даведачны дыяпазон для жуйных — ад 4 да 15 mg/kg павольна ўнутрывенна, з паўторным увядзеннем у залежнасці ад цяжкасці стану і працяглага ўсмоктвання
Авечкі і козы	У рубцы, эфектыўна	Тыя ж крыніцы ў кармах і вадзе; авечак часта апісваюць як некалькі менш успрымальных, чым буйная рагатая жывёла	Той жа падыход для жуйных; апублікаваныя паведамленні ахопліваюць дыяпазон ад нізкіх доз у некалькі mg/kg у палявых умовах да 15 mg/kg пры эксперыментальным уздзеянні, таму авечкам не заўсёды патрэбна нізкая доза
Коні	У сляпой і абадковай кішках, з меншым аб’ёмам аднаўлення нітратаў	Нітрыт, які ўжо ўтварыўся, застаецца небяспечным; нітрат у кармах звычайна дзейнічае слабей, чым у буйной рагатай жывёлы	У класічных даследаваннях in vitro эрытрацыты коней слаба рэагавалі на метыленавы сіні, а сам прэпарат можа выклікаць у коней акісляльны гемоліз з цельцамі Гайнца; пратаколы для жуйных не пераносяцца
Сабакі і каты	Пераўтварэнне ў кішэчніку нязначнае адносна дозы	Акісляльныя лекі і хімічныя рэчывы, а не нітраты з пашы	Каты надзвычай схільныя да акісляльнага пашкоджання з утварэннем цельцаў Гайнца; федэральнае правіла 21 CFR 500.27 узнікла ў сувязі са смяротным гемолізам у катоў пасля прыёму ўнутр сродкаў для мочавыдзяляльнай сістэмы з метыленавым сінім
Акварыумныя і сажалкавыя рыбы	Паглынанне нітрыту з вады праз жабры; стан называюць хваробай карычневай крыві	Рэзкія павышэнні ўзроўню нітрытаў у новых або перагружаных сістэмах	Канцэнтрацыя ванны ў mg на літр, а не ўнутрывенныя mg на kg; галоўную ролю адыгрываюць канкурэнцыя з хларыдам і карэкцыя вады, як апісана ў артыкуле атручванне акварыумных рыб нітрытамі

Жуйныя: буйная рагатая жывёла, авечкі і козы

Буйная рагатая жывёла пакутуе найчасцей, і сельскагаспадарчыя кансультацыйныя даведнікі звычайна называюць яе найбольш успрымальнай групай сельскагаспадарчых жывёл. Авечкі і козы таксама відавочна ўспрымальныя, але іх часта апісваюць як некалькі менш закранутых, магчыма таму, што яны хутчэй перапрацоўваюць нітратную нагрузку. Успрымайце такі рэйтынг як карысную тэндэнцыю, а не як канчаткова ўсталяваную біяхімічную канстанту.

Рэпрадуктыўныя страты заслугоўваюць асобнай увагі. У кароў, якія перажылі працяглую цяжкую метгемаглабінемію, прыкладна праз 5–14 дзён можа адбыцца аборт або нарадзіцца мёртвае цяля, што адпавядае гіпаксіі плода. Здаровае цяля на наступную раніцу не даказвае, што ўздзеянне было слабым, а аборт праз тыдзень не даказвае паўторнага ўздзеяння.

Апублікаваныя дозы метыленавага сіняга для буйной рагатай жывёлы адрозніваюцца, бо паходзяць з розных тыпаў даных. У цяперашнім тэксце MSD пазначана павольнае ўнутрывеннае ўвядзенне ад 4 да 15 mg/kg або больш у выглядзе 1–2-працэнтнага раствору, прычым доза і паўторнае ўвядзенне вызначаюцца цяжкасцю стану і працяглым усмоктваннем. Там выразна адзначана, што толькі жуйныя бяспечна пераносяць большыя колькасці. Побач з гэтым даведачным дыяпазонам існуюць невялікія эксперыменты і палявыя паведамленні: у старэйшым эксперыменце на каровах доза 1 mg/kg была дастатковай у яго ўмовах; у фармакалагічнай працы на авечках ацэньвалі 15 mg/kg унутрывенна; у эксперыментах на козах выпрабоўвалі ад 1 да 4 mg/kg, і найлепшыя вынікі мелі групы з 4 mg/kg. Палявыя паведамленні апісваюць выздараўленне пры дозах каля 4 mg/kg, а таксама асобны выпадак у каровы пры дозе каля 20 mg/kg. Даследаванне размеркавання і вывядзення прэпарату ў авечак 1984 года добра ілюструе гэту катэгорыю: яно дае падставы для ацэнкі пераноснасці, але не з’яўляецца зацверджанай інструкцыяй.

Для ветэрынарных рашэнняў аб метыленавым сінім пры метгемаглабінеміі ў авечак практычная выснова такая: ніводная лічба не падыходзіць для ўсіх выпадкаў. Працяглае ўтварэнне нітрыту ў рубцы азначае, што ў жывёлы, якая ўжо папраўляецца, можа адбыцца рэцыдыў па меры далейшага ўсмоктвання нітрыту. Таму MSD звязвае паўторнае ўвядзенне з працяглым уздзеяннем, а не з фіксаваным графікам. Паралельна праводзяць падтрымлівую дапамогу: абыходжанне з мінімальным стрэсам, каб абмежаваць патрэбу ў кіслародзе; выключэнне падазроных кармоў і вады; бяспечныя кармы на замену; увага да перфузіі. Метыленавы сіні пры парэнтэральным увядзенні выклікае мясцовае раздражненне, таму важныя надзейны вянозны доступ і павольнае ўнутрывеннае ўвядзенне. Варта чакаць афарбоўвання тканак, мачы і датчыкаў. Артыкул абмежаванні для ветэрынарных фарбавальнікаў і спрэяў тлумачыць больш шырокія міжвідавыя абмежаванні.

Коні — асобны выпадак

У коней ферментацыя клятчаткі адбываецца ў задніх аддзелах кішэчніка, а не ў рубцы. Мікраарганізмы сляпой кішкі могуць аднаўляць нітрат, але аб’ём пераўтварэння істотна меншы, чым у буйной рагатай жывёлы, таму дарослыя коні звычайна менш успрымальныя да нітратаў у кармах. Нітрыт, які ўжо ўтварыўся, абыходзіць гэту абарону і застаецца небяспечным.

Падыход да антыдоту таксама змяняецца. У класічным параўнальным даследаванні рэгуляцыі метгемаглабіну ў эрытрацытах метыленавы сіні ўзмацняў аднаўленне ў клетках чалавека, але не ў клетках каня (даследаванне эрытрацытаў коней). Асобна таксікалагічныя даведнікі па конях апісваюць сам метыленавы сіні як прычыну акісляльнага гемолізу з цельцамі Гайнца і эцэнтрацытамі і перасцерагаюць ад яго ўжывання пры акісляльных парушэннях, такіх як атручванне чырвоным клёнам. Ніводнае з гэтых палажэнняў не даказвае, што прэпарат ніколі не можа дапамагчы асобнаму каню, але разам яны выключаюць распаўсюджаную памылку — пералік пратаколу для буйной рагатай жывёлы паводле масы цела. Каню з падазрэннем на нітрытную метгемаглабінемію патрэбныя асобная дыягностыка, вызначэнне акісляльніка і ацэнка рызыкі, а не табліца доз для жуйных.

Хатнія гадаванцы і акварыумныя віды паказваюць, чаму пералік паводле масы не працуе

Для катоў засцярога асабліва важная. Каціны гемаглабін незвычайна схільны да акісляльнай дэнатурацыі, а высокае або паўторнае ўздзеянне метыленавага сіняга прыводзіць да ўтварэння цельцаў Гайнца і гемолізу замест лячэбнага эфекту. Сабакі менш уразлівыя за катоў, але ў параўнальных працах іх таксама адносяць да адчувальных відаў. У хатніх гадаванцаў адрозніваецца і характар уздзеяння акісляльнікаў: пераважаюць лекі, хімічныя рэчывы і выпадкі іх праглынання, а не нітраты з пашы.

У рыб схема зусім іншая. Нітрыт паступае праз жабры, таму галоўны рычаг — хімічны склад вады, асабліва канкурэнцыя з хларыдам і выдаленне нітрыту, яшчэ да любога прэпарату. Метыленавы сіні для рыб дазуюць як канцэнтрацыю ванны з улікам віду, працягласці, тэмпературы і ўплыву на біяфільтр. Гэтая сістэма апісана ў артыкуле ванны з метыленавым сінім і апрацоўка акварыума. Значэнне ў mg на літр для ванны нельга пераўтварыць ва ўнутрывеннае значэнне ў mg на kg для цяляці, а пратакол для цяляці нельга проста развесці да аб’ёму акварыума.

Жывёлы, ад якіх атрымліваюць харчовую прадукцыю, патрабуюць таксама рэгулятарнага рашэння

Няма звычайнай зацверджанай FDA інструкцыі для метыленавага сіняга як антыдоту для буйной рагатай жывёлы, авечак або коз. FDA уключае метыленавы сіні для гэтых відаў у спіс прапанаваных фармацэўтычных субстанцый для вырабу антыдотаў для жывёл, ад якіх атрымліваюць харчовую прадукцыю; прапанова цяпер разглядаецца (старонка FDA аб вырабе прэпаратаў). Гэта месца ў чарзе на разгляд, а не дазвол і не тэрмін чакання перад выкарыстаннем прадукцыі.

Таму ў Злучаных Штатах ужыванне ажыццяўляецца праз ветэрынара паводле палажэнняў аб ужыванні па-за зацверджанай інструкцыяй. Закон аб удакладненні выкарыстання лекавых сродкаў для жывёл патрабуе належных адносін паміж ветэрынарам, кліентам і пацыентам, а для жывёл, ад якіх атрымліваюць харчовую прадукцыю, — навукова абгрунтаванага падоўжанага тэрміну чакання, ідэнтыфікацыі і мер абароны ад рэшткавых колькасцей. У сучасным даследаванні рэшткавых колькасцей на васьмі здаровых жывёлах буйной рагатай жывёлы, якім унутрывенна ўвялі 6 mg/kg метыленавага сіняга, вырабленага паводле рэцэпту, былі разлічаны тэрміны 5 дзён для малака і 6 дзён для мяса (даследаванне фармакакінетыкі і тэрмінаў чакання ў буйной рагатай жывёлы). Гэтыя лічбы належаць да ўмоў таго даследавання. Яны не з’яўляюцца зацверджаным FDA тэрмінам чакання, а актуальныя рэкамендацыі адносна рэшткавых колькасцей для жывёлы, якая атрымала лячэнне, павінны паступаць праз ветэрынара, які яе лечыць, і такія рэсурсы, як FARAD.

Еўрапейскія правілы больш строгія на ўзроўні рэчыва. Для фармакалагічна актыўных рэчываў, прызначаных для відаў, ад якіх атрымліваюць харчовую прадукцыю, звычайна патрэбны запіс аб максімальна дапушчальнай рэшткавай колькасці або эквівалентная класіфікацыя ў межах нарматыўнай сістэмы ЕС па рэшткавых колькасцях (рэкамендацыі EMA па рэшткавых колькасцях). У ацэнках ЕС метыленавы сіні разглядаўся сярод рэчываў, не зарэгістраваных для ўжывання ў жывёл, ад якіх атрымліваюць харчовую прадукцыю. Апісвайце яго як не дазволены для звычайнага ўжывання ў такіх жывёл у ЕС, а не выдумляйце катэгорыю забароны. Для коней са статусам жывёл харчовага ланцуга патрэбна такая ж праверка перад любым ужываннем паводле каскаднага прынцыпу.

Кароткая паслядоўнасць рашэнняў для ветэрынара, які лечыць жывёлу

Адначасова пацвярджайце метгемаглабінемію і шукайце акісляльнік: карычневая кроў і зменены колер слізістых абалонак, тахікардыя і дыхавіца ўказваюць на яе, а вызначэнне нітратаў у плазме або вочнай вадкасці і аналіз кармоў і вады дапамагаюць знайсці крыніцу. Спачатку спыніце ўздзеянне, бо метыленавы сіні, уведзены на фоне працяглага ўсмоктвання з рубца, ліквідуе сімптом, пакуль рубец працягвае выпрацоўваць яго прычыну. Перш чым выбіраць колькасць, абярыце падыход для адпаведнага віду: коням нельга пераносіць даведачны дыяпазон метыленавага сіняга для жуйных; для катоў патрэбна найбольшая асцярожнасць адносна акісляльнага пашкоджання; рыбам патрэбна карэкцыя вады з улікам прынцыпаў ваннаў, апісаных у артыкуле ўжыванне ў аквакультуры і абмежаванні. Уводзьце павольна ў вену праз надзейны доступ, назірайце за рэцыдывам і гемолізам і пісьмова вызначайце дапушчальнасць выкарыстання малака і мяса паводле мясцовых правілаў рэшткавых колькасцей да вяртання жывёлы ў харчовы ланцуг.