Metileenblou se hartvoordele: weefsel-, dier- en kliniese bewyse

'n Leser kom in dieselfde week twee stellings teë. Die een sê metileenblou verbeter mitochondriale respirasie in die harte van rotte met diabetes. Die ander sê dit word in hospitale rondom hartchirurgie gebruik. Die natuurlike afleiding is dat metileenblou voordele vir die hart bied by hartversaking of vir algemene hartbeskerming.

Dié afleiding vermeng drie afsonderlike konsepte. Die eerste is 'n biochemiese effek binne geïsoleerde mitochondria. Die tweede is 'n verandering in weefselchemie buite die liggaam. Die derde is 'n kliniese uitkoms by 'n pasiënt, soos minder simptome, minder hospitaalbesoeke of langer oorlewing. Elkeen werk volgens sy eie beginsel. 'n Resultaat op een vlak word nie outomaties na die volgende oorgedra nie.

Hierdie artikel hou dié vlakke apart. Dit bespreek navorsing oor hartmitochondria, menslike kardiovaskulêre weefsel, ongeskonde diere en die afsonderlike hospitaalomgewing waarin metileenblou die bloedsomloop beïnvloed.

Bewysmatriks vir die hart

Die tabel is die kernraamwerk vir hierdie onderwerp. Dit onderskei tussen geïsoleerde weefselpreparate, ongeskonde diere en kliniese omgewings omdat hulle verskillende vrae beantwoord.

Bewysvlak	Wat getoets is	Wat verander het	Wat dit nie aantoon nie
Geïsoleerde hartmitochondria, rotte met diabetes en gesonde rotte	Akute toevoeging van 0.1 micromolar metileenblou aan mitochondria wat van kompleks I- of kompleks II-substrate voorsien is	Suurstofverbruik het met albei substraattipes gestyg. Waterstofperoksiedvrystelling het met kompleks I-substrate gestyg en met suksinaat, 'n kompleks II-substraat, gedaal. Kalsiumretensie het nie verander nie.	Dit toon nie verbeterde pompwerking, simptome of oorlewing by 'n lewende pasiënt nie. Die preparaat het geen koronêre bloedvloei, bloeddrukbeheer, niere, senuwees of geneesmiddelinteraksies nie.
Ongeskonde hart van 'n rot met diabetes, chroniese dosering	Metileenblou teen 10 mg per kg per dag met eggokardiografie, hemodinamiese ondersoek, respirometrie en proteomika	NADH-oksidasie het toegeneem, NAD het gestyg, sirtuïen 3-aktiwiteit het gestyg en lisienasetilering het by 83 plekke oor 34 mitochondriale proteïene afgeneem. Vetsuuroksidasie het verander en hartfunksie het by diere met diabetes verbeter. Die diabetesverwante kompleks I-defek self is nie reggestel nie.	Dit vestig nie metileenblou as 'n behandeling vir hartversaking by mense nie. Die spesie, diabetesmodel, dosis en surrogaat-eindpunte verhoed direkte oordrag na menslike hartversaking.
Menslike kardiovaskulêre vet, ex vivo	Epikardiale en perivaskulêre vet van 25 hartversakingspasiënte wat hartchirurgie ondergaan het, vir 24 uur met 0.1 micromolar metileenblou geïnkubeer	Albei monoamienoksidase-isovorme was teenwoordig, hoofsaaklik MAO-A. Metileenblou het MAO-uitdrukking en reaktiewe suurstofspesies verminder. Bygevoegde serotonien het waterstofperoksied deur MAO-A verhoog, en metileenblou het dié styging gedeeltelik omgekeer.	Weefsel buite die liggaam is nie 'n behandelingsproef nie. Dit toon nie dat die inname van metileenblou ventrikulêre funksie of kliniese uitkomste verbeter nie.
Ongeskonde, bewuste honde tydens oefening	Aanvangsdosis plus deurlopende infusie van nuwe metileenblou tydens trapmeuloefening, vergeleke met soutoplossing	Die arteriële laktaat-tot-piruvaatverhouding het gedaal, wat 'n redoksverskuiwing toon, terwyl hartminuutvolume, harttempo, kontraktiliteit, arteriële druk en katekolamienreaksies tydens oefening onveranderd gebly het.	Dit ondersteun nie verbeterde oefenkapasiteit of hartprestasie as gevolg van 'n redoksverskuiwing nie. Die honde het nie kliniese hartversaking gehad nie.
Hemodinamiese hospitaalomgewings	IV-metileenblou vir vasoplegie ná hartchirurgie, aanvullende sorg vir septiese skok en goedgekeurde behandeling van verworwe methemoglobinemie	Gemiddelde arteriële druk en vaatweerstand kan styg en die behoefte aan vasopressore kan daal in geselekteerde gevalle van vasodilatoriese skok. Methemoglobien daal by methemoglobinemie, wat suurstofvervoer herstel.	Akute IV-ondersteuning vir druk of suurstofvervoer is nie bewys vir chroniese orale behandeling van koronêre siekte, aterosklerose of hartversaking nie. Toedieningsroete, dosis, duur en siekte verskil.

Lees eers deur die laaste kolom. Dié kolom bevat die regstelling van die denkraamwerk wat die meeste beriggewing oor metileenblou se hartvoordele weglaat.

Wat geïsoleerde hartmitochondria toon

Die studie oor harte met diabetes het mitochondria getoets wat uit gesonde rotte en uit rotte met streptosotosien-geïnduseerde diabetes verwyder is. Hoëresolusie-respirometrie het suurstofverbruik gemeet. Fluoresserende toetse het waterstofperoksied en kalsiumhantering gemeet.

Die nuttige verrassing is die afhanklikheid van die substraat. Met glutamaat plus malaat, wat kompleks I voed, het metileenblou respirasie verhoog, maar ook waterstofperoksiedvrystelling verhoog. Met suksinaat, wat kompleks II voed, het dit respirasie verhoog en waterstofperoksied verlaag. Die etiket antioksidant beskryf dus nie die volle gedrag nie. Of reaktiewe suurstofspesies styg of daal, hang af van watter respirasieroete aktief is en van die redokstoestand van koënsiem Q.

'n Verwante studie met rotte met diabetes gee die meganisme meer struktuur. Metileenblou tree as 'n alternatiewe elektrondraer op. Dit help om NADH tot NAD te oksideer, wat die aktiwiteit van die mitochondriale deasetilase sirtuïen 3 verhoog. Dié ensiem verwyder asetielgroepe van lisienreste op mitochondriale proteïene. Proteomika het laer asetilering gevind in proteïene betrokke by vetsuurvervoer en -oksidasie, die trikarboksielsuursiklus, elektronvervoer, aminosuurmetabolisme en vervoer. Hartfunksie het by behandelde rotte met diabetes verbeter, hoewel die onderliggende kompleks I-defek gebly het.

Dink hieraan as die herleiding van elektrone eerder as bloot die opvang van radikale. Die gids tot mitochondriale elektronvervoer plaas hierdie herleidingsidee binne die groter ketting. Dit bly 'n verduideliking op weefselvlak, nie 'n voorskrif nie.

Wat menslike hartweefsel bydra, en wat dit nie kan bydra nie

Die menslike studie beweeg een stap nader aan pasiënte sonder om 'n behandelingsproef te word. Chirurge het epikardiale vet, wat direk op die hart lê, en perivaskulêre vet, wat bloedvate omring, van pasiënte met hartversaking versamel. In die laboratorium is monsters vir een dag met 'n lae konsentrasie metileenblou geïnkubeer.

Albei weefsels het monoamienoksidase-ensieme uitgedruk, hoofsaaklik die MAO-A-vorm. Dié ensieme kan plaaslik reaktiewe suurstofspesies genereer. Metileenblou het MAO-uitdrukking verminder en oksidatiewe stresseine verlaag. Toe navorsers serotonien, 'n MAO-A-substraat, bygevoeg het, het waterstofperoksied gestyg. Metileenblou het dié styging gedeeltelik omgekeer.

Dit is belangrik omdat vet rondom die hart en bloedvate nou as 'n aktiewe bron van inflammatoriese en oksidatiewe seine by kardiometaboliese siekte beskou word, nie as inerte opvulmateriaal nie. Die studie identifiseer 'n geloofwaardige metileenblou-effek in dié kompartement in werklike menslike weefsel.

Die grens bly egter staan. Vyf-en-twintig chirurgiese monsters, wat vir 24 uur buite die liggaam behandel is, kan nie toon dat ingeslukte metileenblou dié kompartement teen 'n doeltreffende konsentrasie bereik, veilig daar bly, hartfunksie verander of uitkomste beïnvloed nie. Vir die algemene reëls agter dié grens, sien hoe om metileenblou-navorsing te lees.

Wat die oefenstudie met ongeskonde diere toon

Die hondestudie is hoofsaaklik waardevol as 'n negatiewe resultaat. Bewuste honde het teen twee werkladings op 'n trapmeul gehardloop. Een groep het soutoplossing ontvang. Een het 'n aanvangsdosis metileenblou plus 'n deurlopende infusie ontvang. 'n Derde het metileenblou sonder oefening ontvang.

Metileenblou het wel die arteriële laktaat-tot-piruvaatverhouding verlaag, 'n merker wat met die NADH-tot-NAD-balans verband hou. Hartminuutvolume, harttempo, druk en kontraktiliteitsmetings tydens rus het min verander. Tydens oefening het hartminuutvolume verdubbel en suurstofverbruik in die hele liggaam drie- tot viervoudig gestyg in sowel die soutoplossing- as die metileenblougroep. Die verhouding tussen hartminuutvolume en suurstofverbruik is nie deur metileenblou verander nie.

Konseptueel het die redokstoestand verander, maar die pompwerking nie. 'n Biochemiese verskuiwing hoef nie 'n geïntegreerde reaksie soos hartminuutvolume tydens oefening te verander nie. Dié onderskeid is direk relevant vir bewerings dat beter mitochondriale syfers noodwendig 'n sterker hart tydens aktiwiteit beteken.

Hospitaalgebruik is 'n ander konsep as chroniese behandeling

Hospitale gebruik IV-metileenblou in drie omgewings wat hartverwant klink, maar verskillende vrae toets.

Eerstens beteken vasoplegie ná hartchirurgie 'n ernstige verlies aan vaattonus ondanks voldoende pompwerking. Proewe het tipies ongeveer 1.5 tot 2 mg per kg IV as 'n enkele infusie gebruik. Die herhaalde bevinding is hoër gemiddelde druk en vaatweerstand met 'n laer behoefte aan vasopressore, sonder 'n konsekwente styging in hartminuutvolume. Die gedetailleerde oorsig van die proewe is op die bewysblad oor vasoplegie en septiese skok.

Tweedens gebruik aanvullende sorg vir septiese skok uiteenlopende IV-regimens, insluitend 'n 2023-regimen van 100 mg wat daagliks oor ses uur vir drie dosisse toegedien is. Die mediaantyd totdat vasopressore gestaak is, het van 94 tot 69 uur gedaal, terwyl sterftes en ventilasieduur soortgelyk was. Latere saamgevoegde ontledings dui op 'n moontlike korttermynsein vir sterftes, maar beoordeel die sekerheid as laag en sensitief vir die keuse van proewe. Die sterker bewering is 'n verminderde behoefte aan vasopressore, nie 'n bewese oorlewingsvoordeel nie.

Derdens is verworwe methemoglobinemie die goedgekeurde IV-indikasie, gewoonlik 1 mg per kg IV met een herhaaldosis indien nodig. Hier herstel metileenblou hemoglobienfunksie en suurstoflewering. Borssimptome verbeter omdat suurstofvervoer verbeter, nie omdat metileenblou die hart hermodelleer nie.

Nie een van hierdie omgewings toets daaglikse orale metileenblou vir chroniese hartversaking, koronêre siekte of voorkoming nie. Huidige behandelingsriglyne vir hartversaking en koronêre siekte lys dit nie as 'n aanbevole chroniese terapie nie. Die bewyse oor bloeddruk maak dieselfde onderskeid tussen toedieningsroete en omgewing vir vaattonus: 'n IV-drukreaksie tydens skok voorspel nie 'n verandering in 'n tuisbloeddruklesing ná 'n orale produk nie.

Enige toekomstige sintese van bewerings oor chroniese siekte sou gerandomiseerde data oor simptome, funksie, hospitalisasie en veiligheid met die werklike orale regimen vereis, nie nog 'n mitochondriale toets nie.

Veiligheidsvrae wat lesers met hartprobleme eers moet uitklaar

Hartpasiënte neem dikwels verskeie middels wat met mekaar wisselwerk. Drie veiligheidskontroles moet enige optimisme oor die meganisme voorafgaan.

Eerstens is metileenblou 'n kragtige monoamienoksidase-inhibeerder. Die IV-etiket bevat 'n omraamde waarskuwing oor serotoniensindroom met SSRIs, SNRIs, MAO-inhibeerders en verskeie opioïede. Simptome sluit agitasie, verwarring, koors, sweet, onstabiele harttempo of bloeddruk, bewing, rigiditeit en klonus in. Hartpasiënte behoort 'n volledige medisynelys na 'n klinikus of apteker te neem en moenie antidepressante of pynmedisyne op hul eie staak nie.

Tweedens is glukose-6-fosfaatdehidrogenase-tekort 'n kontra-indikasie omdat metileenblou ernstige hemolise kan veroorsaak. 'n Normale polsoksimeterlesing kan nie hierdie risiko uitsluit nie. Metileenblou kan ook oksimeterlesings en sommige narkosemonitors verwring, wat een rede is waarom hospitaalgebruik onder monitering bly.

Derdens is redenasie oor biochemiese roetes nie 'n doseringsgids nie. Nitrate werk deur stikstofmonoksied en sikliese GMP. Metileenblou kan stikstofmonoksied-gemedieerde bloedvatverslapping in eksperimente afstomp, maar dit toon nie dat dit 'n nitraat veilig kan teenwerk of voorgeskrewe hartmedisyne kan vervang nie. Bloeddrukeffekte wat met IV-metileenblou gerapporteer is, sluit sowel hipertensie as hipotensie in, plus tagikardie en aritmieë; monitering is dus belangrik.

Die praktiese reël is eenvoudig. Weefsel- en dierbevindinge is redes om noukeurige proewe uit te voer, nie redes om 'n harttoestand self te behandel nie. Enigiemand met hartversaking, koronêre siekte, aritmie of 'n harttoestel behoort enige blootstelling aan metileenblou met die kardiologiespan te bespreek, met die produk, konsentrasie, hoeveelheid, toedieningsroete, tydsberekening en simptome aangeteken.