Metilen ko‘ki va operatsiyadan keyingi kognitiv faoliyat: odamlardagi sinovlar va hayvonlardagi mexanizmlar

Keksa odamlar ba’zan katta operatsiyadan keyin avvalgidek tiniq fikrlay olmaydi. Buni oila a’zolari sezadi. Klinitsistlar esa o‘lchaydi. Savol shuki, anesteziya vaqtiga yaqin berilgan metilen ko‘ki miyani himoya qiladimi? Bu savolga ikki turdagi dalil aloqador bo‘lib, ular uning turli jihatlariga javob beradi. Odamlardagi perioperativ sinov bemorlarda nima yuz berganini ko‘rsatadi. Keksa sichqon modeli esa himoya neyronlar ichida qanday ishlashi mumkinligini taklif qiladi. Ularning hech biri ikkinchisining o‘rnini bosa olmaydi.

Birinchi qadam — ko‘pincha bir-biriga aralashtiriladigan ikki natijani ajratish.

Deliriy va o‘lchangan kognitiv pasayish turli tushunchalardir

Operatsiyadan keyingi deliriy — diqqat va atrofni anglashning o‘tkir, o‘zgarib turadigan buzilishi. Bemor bir soatda ongi ravshan bo‘lib, keyingi soatda chalkashlik holatiga tushishi mumkin. Shifoxonalar buni 3D-CAM kabi bemor yonida qo‘llanadigan baholash vositalari bilan, odatda kuniga bir martadan ko‘proq tekshiradi, chunki bir martalik tekshiruv uni aniqlamay qolishi mumkin.

Operatsiyadan keyingi kognitiv disfunksiya esa boshqa holat. Bu xotira, diqqat va ijro funksiyalarini qamrab oluvchi standart testlarda bemorning operatsiyadan oldingi o‘z boshlang‘ich ko‘rsatkichlariga nisbatan o‘lchangan pasayishdir. Testlar bir necha kun yoki hafta o‘tgach o‘tkaziladi. Bemorda bu holatlardan biri ikkinchisisiz ham kuzatilishi mumkin.

Bu farq muhim, chunki ikki natija turli vositalar bilan, turli vaqtlarda va turli baholovchilar tomonidan o‘lchanadi. Sinovda ikkalasi ham qayd etilsa, ularni ikkita alohida xulosa sifatida o‘qing. Sinov adabiyotlarini shunday yondashuv bilan o‘qish asoslari metilen ko‘ki haqidagi tadqiqotlarni qanday o‘qish kerak maqolasida yoritilgan.

Odamlardagi sinovda nima qilindi

Odamlarga oid asosiy dalil 2021 yilda Journal of Clinical Anesthesia jurnalida chop etilgan Huashan shifoxonasidagi ochiq dizaynli randomizatsiyalangan sinovdan olingan. Unda neyrojarrohlikdan tashqari, rejalashtirilgan katta nokardial operatsiyalarni boshdan kechirayotgan 60 dan 80 yoshgacha bo‘lgan 248 bemor qatnashgan; amaliyotlar ko‘krak qafasi, ortopedik, urologik va katta qorin bo‘shlig‘i operatsiyalarini qamrab olgan. Bemorlarning yarmiga metilen ko‘ki 2 mg/kg dozada, 50 mL gacha suyultirilib, anesteziya induksiyasidan darhol keyin 60 daqiqa davomida vena ichiga infuziya qilingan. Qolgan yarmiga xuddi shu tartibda 50 mL fiziologik eritma yuborilgan.

Deliriy asosiy yakuniy ko‘rsatkich bo‘lgan. Baholovchilar operatsiyadan keyingi 1 dan 5 kungacha yoki shifoxonadan chiqishgacha 3D-CAM bilan kuniga ikki marta, kamida olti soat oralatib skrining o‘tkazgan va ijobiy natijalarni Memorial Delirium Assessment Scale yordamida tavsiflagan. Anesteziyadan keyingi tiklanish xonasidagi ong chalkashligi uyg‘onish deliriyi sifatida alohida qayd etilgan. Kognitiv faoliyat ikkilamchi yakuniy ko‘rsatkich bo‘lgan: standart testlar to‘plami operatsiyadan bir kun oldin va yana operatsiyadan keyingi taxminan 7 kuni o‘tkazilgan; pasayish kamida ikkita testda bir standart og‘ishdan ortiq yomonlashish sifatida belgilangan. Bu erta pasayish bo‘lib, hozir odatda kechikkan neyrokognitiv tiklanish deb ataladi. Uch oyda tadqiqotchilar TICS-m telefon skriningidan foydalangan, biroq taqqoslash uchun operatsiyadan oldingi TICS-m boshlang‘ich ko‘rsatkichi bo‘lmagan.

Dastlabki natijalar metilen ko‘ki foydasiga bo‘lgan. Deliriy metilen ko‘ki olgan 124 bemordan 9 tasida (7.3 foiz), nazorat guruhidagi 124 bemordan esa 30 tasida (24.2 foiz) kuzatilgan; tuzatilgan shanslar nisbati 0.24, 95 foizlik ishonch oralig‘i 0.11 dan 0.53 gacha bo‘lgan. Erta kognitiv pasayish 124 bemordan 20 tasida (16.1 foiz), nazorat guruhida esa 122 bemordan 49 tasida (40.2 foiz) kuzatilgan. Tiklanish xonasidagi uyg‘onish deliriyi guruhlar o‘rtasida o‘xshash bo‘lib, taxminan 18 va 23 foizni tashkil etgan. Uch oyda telefon orqali olingan ballar deyarli bir xil bo‘lgan (medianalar 34.5 va 34.0), statistik farq kuzatilmagan.

Bu raqamlarni ularning cheklovlari bilan birga ko‘rib chiqish kerak. Sinov ochiq dizaynli ekanligi aniq ko‘rsatilgan. Anesteziologlar guruhlarga taqsimotni bilgan, metilen ko‘ki esa siydikni uch-besh kun davomida ko‘k-yashil rangga bo‘yaydi, bu bemorlar va baholovchilarga guruhni oshkor qilishi mumkin. Sinov bitta markazda o‘tkazilgan. Tegishli boshlang‘ich testlarga asoslangan kognitiv kuzatuv taxminan bir hafta davom etgan; uch oylik telefon skriningi boshlang‘ich holatdan o‘zgarishni ko‘rsata olmaydi, chunki boshlang‘ich telefon ballari mavjud emas. Jadvalga kiritilgan ko‘ngil aynishi, qusish va bosh aylanishi kabi hodisalar guruhlarda o‘xshash bo‘lgan; hech bir bemorda serotonin sindromi yoki klinik ahamiyatli gemolitik anemiya qayd etilmagan. Isitma metilen ko‘ki guruhida ko‘proq kuzatilgan (124 bemordan 16 tasi, boshqa guruhda esa 124 bemordan 3 tasi). Jigar funksiyasi buzilishi ikkala guruhda ham uchragan va gepatektomiya holatlari bilan bog‘liq bo‘lgan.

Keksa sichqon modeli nimani qo‘shadi

18 oylik sichqonlarda o‘tkazilgan alohida tadqiqot klinik savolni emas, mexanizm haqidagi savolni o‘rganadi. Qirq beshta erkak C57BL/6J sichqoni o‘n beshtadan uch guruhga bo‘lingan: faqat kislorod olganlar, ikki soat davomida 3 foizlik sevofluran ta’siriga uchraganlar yoki xuddi shu sevofluran ta’siridan ikki soat oldin qorin bo‘shlig‘iga bir martalik 5 mg/kg metilen ko‘ki inyeksiyasi qilinganlar. O‘rganish va xotira Morris suv labirinti yordamida tekshirilgan, gippokamp to‘qimasida esa mitoxondriyalar shakli va ularning bo‘linishini boshqaruvchi oqsillar o‘rganilgan.

Sevofluran SENP3 proteazasi darajasini oshirgan, bo‘linishni boshqaruvchi Drp1 oqsilidan kichik modifikator oqsilni (SUMO2/3) ajratgan, mitoxondriyalarni parchalanishga olib kelgan va labirintdagi natijalarni yomonlashtirgan. Metilen ko‘kini oldindan yuborish bu zanjirning har bir bo‘g‘inidagi o‘zgarishlarni teskari yo‘nalishga burib yuborgan: Drp1 deSUMOillanishi kamaygan, parchalanish kamaygan, xotira ballari yaxshilangan. Mualliflar Drp1 ning SUMOillanish holatini anestetik ta’sirni mitoxondrial va kognitiv zarar bilan bog‘laydigan o‘zgartirgich sifatida ko‘rsatadi.

Bu aniq, tekshirish mumkin bo‘lgan yo‘l bo‘lib, odamlarda kuzatilgan natijani biologik jihatdan kamroq ajablanarli qiladi. Biroq model nimalarni aks ettirmasligini ham yodda tuting. Bular keksa, ammo boshqa jihatdan sog‘lom sichqonlar bo‘lib, ularga faqat anesteziya berilgan, operatsiya o‘tkazilmagan va hamroh kasalliklar bo‘lmagan. Preparat ta’sirdan ikki soat oldin qorin bo‘shlig‘iga yuborilgan; bu oldindan qo‘llash dizayni klinik sinovdagi induksiyadan keyingi infuziyadan farq qiladi. Sichqon gippokampi to‘qimasidagi dalillar aynan shu yo‘l odamlardagi natijani tushuntirishini tasdiqlamaydi.

Ikki tadqiqotning yonma-yon taqqoslanishi

Ikkinchi, kattaroq protokol bu soha qaysi tomonga ketayotganini aniqroq ko‘rsatadi. Ro‘yxatdan o‘tkazilgan NCT04529265 me’da osti bezi jarrohligi sinovida 55 dan 80 yoshgacha bo‘lgan 314 bemor, ishtirokchilar va natijalarni baholovchilarga guruhlar haqidagi ma’lumotni yashirish hamda operatsiya paytida jami 3 mg/kg ni tashkil etuvchi ikki doza rejalashtirilgan. Asosiy yakuniy ko‘rsatkich shifoxonada yotish davridagi deliriy, ikkilamchi ko‘rsatkichlar esa 7 kundagi kognitiv faoliyat, yallig‘lanish markerlari va uzoqroq onkologik kuzatuv bo‘lgan. Reyestr yozuvida sinov 2024 yil dekabrda yakunlangani ko‘rsatilgan, natijalar esa keyinchalik 2026 yilda Journal of Clinical Anesthesia jurnalida chop etilgan. Ochiq dizaynli sinov natijasini qat’iy tasdiqlangan xulosaga aylantirishdan oldin, aynan shu ko‘r qilingan takroriy sinovni diqqat bilan ko‘rib chiqish kerak.

Operatsiya xonasidagi xavfsizlikni uy sharoitiga ko‘chirib bo‘lmaydi

Yuqoridagi barcha kognitiv natijalar operatsiya vaqtida nazorat ostida vena ichiga qo‘llashdan olingan. Bunday sharoitda anesteziologlar, kuzatuv uskunalari, reanimatsiya dorilari va o‘zaro ta’sirlashuvchi dorilar bo‘yicha tekshiruv mavjud. Bularning hech biri uyda og‘iz orqali qabul qilishga tatbiq etilmaydi.

Ikki alohida ehtiyot chorasi bor. Metilen ko‘ki monoaminoksidazani ingibitsiya qiladi, shu sababli uni serotoninergik antidepressantlar bilan birga qo‘llash serotonin sindromini keltirib chiqarishi mumkin. Bu xavf inyeksion preparatni qo‘llash yo‘riqnomasida ramka ichidagi ogohlantirish sifatida berilgan; o‘zaro ta’sirlashuvchi dorilar metilen ko‘kining dorilar bilan o‘zaro ta’siri maqolasida batafsil yoritilgan. G6PD yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda gemoliz xavfi mavjud. Siydik va terining ko‘k rangga bo‘yalishi o‘z-o‘zidan zararsiz, ammo kelgusi sinovlarda ko‘r qilish choralariga ochiq dizaynli tadqiqotdagidan ko‘ra ko‘proq e’tibor berish zarurligining sababi ham shudir. Modda bilan ishlash va uni xarid qilishning umumiy xavfsizlik tamoyillari metilen ko‘ki xavfsizligi asoslari maqolasida jamlangan.

Yakuniy xulosa

Keksa jarrohlik bemorlaridagi bir ochiq dizaynli sinovda operatsiya davomida vena ichiga bir martalik doza yuborilgandan keyin deliriy va erta o‘lchangan kognitiv pasayish ancha kam kuzatilgani qayd etilgan. Uch oyda kognitiv farq bo‘lmagan, mualliflarning o‘zi esa ko‘r qilishdagi kamchiliklarni ochiqlagan. Keksa sichqonlardagi anesteziya modeli bunday himoya qanday yuz berishi mumkinligining izchil mitoxondrial izohini beradi. Bularni ikkita alohida bayonot sifatida qabul qiling: ko‘r qilingan takroriy sinovni kutayotgan klinik signal va odamlarda tasdiqlanishini kutayotgan mexanizm. Qarishdagi xotira natijalarini kengroq kuzatayotgan o‘quvchilar metilen ko‘ki va qarishdagi xotira maqolasini ham o‘qishni istashi mumkin.