Метиленовий синій при вазоплегії та септичному шоку: огляд доказів клінічних досліджень

Пацієнт виходить з операційної після операції на серці з нормальним серцевим викидом, але артеріальний тиск не вдається втримати. На іншому ліжку пацієнту з тяжкою інфекцією потрібні дедалі більші дози норадреналіну, щоб підтримувати тиск вище цільового рівня. В обох випадках судини втратили тонус, і обидві ситуації спонукали лікарів інтенсивної терапії спробувати метиленовий синій. У цій статті розглянуто, що саме перевіряли клінічні дослідження та які результати вони дали.

Увесь подальший виклад ґрунтується на двох розмежуваннях. По-перше, вазоплегія після операції на серці та септичний шок — це різні патологічні стани, які вивчали в дослідженнях із різним дизайном, тому кожному присвячено окремий розділ. По-друге, менша потреба у вазопресорах не означає вищої виживаності. Більшість досліджень вимірювала перше; майже жодне не було достатньо великим, щоб остаточно з’ясувати друге.

Чому метиленовий синій може підвищувати судинний тонус

Артерії звужуються й розширюються, коли їхні гладкі м’язи скорочуються та розслабляються, і їхній діаметр значною мірою визначає системний судинний опір. Один із сигналів розслаблення передається від оксиду азоту через розчинну гуанілатциклазу до циклічного GMP, який сприяє розслабленню. Метиленовий синій втручається в цей шлях, тому може протидіяти вираженому розширенню судин при шоку. Його фармакологічна дія ширша за одну чітко визначену блокаду: в експериментальній роботі щодо синтезу оксиду азоту та розслаблення судин метиленовий синій діяв у кількох точках сигнального ланцюга. Ця робота пояснює правдоподібний механізм. Вона не дає змоги передбачити реакцію артеріального тиску в конкретного пацієнта.

У кожному з наведених нижче досліджень метиленовий синій застосовували внутрішньовенно в лікарні на додаток до стандартної інтенсивної терапії. Жодне з них не перевіряло пероральний продукт для домашнього приймання.

Вазоплегія після операції на серці

Під вазоплегією тут розуміють різке зниження судинного тонусу після штучного кровообігу: низькі тиск і судинний опір попри збережений серцевий викид. Рандомізовані докази щодо лікування вже розвиненої вазоплегії переважно спираються на одне невелике дослідження. Ще два дослідження перевіряли застосування метиленового синього до або під час операції для запобігання вазоплегії, а це інше клінічне питання.

У рандомізованому дослідженні Levin та колег щодо вже розвиненої післяопераційної вазоплегії 56 пацієнтів розподілили на отримання 1.5 mg/kg шляхом інфузії протягом однієї години або плацебо. У групі лікування вазоплегія швидко минула, тоді як у 8 із 28 пацієнтів групи плацебо вона тривала понад 48 годин; кількість смертей становила 0 із 28 проти 6 із 28. Результат щодо усунення шоку вражає, але 56 пацієнтів недостатньо, щоб встановити вплив на виживаність, а різниця у смертності надто нестійка для узагальнення.

Дослідження профілактики дають неоднозначні результати. У дослідженні Ozal та колег за участю пацієнтів високого ризику, яким проводили коронарне шунтування передопераційна інфузія зменшила кількість випадків вазоплегії з 13 із 50 до 0 із 50. Maslow та колеги виявили короткочасніший інтраопераційний ефект під час штучного кровообігу, тоді як Cho та колеги фактично не виявили переваг щодо гемодинаміки чи потреби у вазопресорах. Профілактику в окремих групах хірургічних пацієнтів і невідкладне лікування вже розвиненої вазоплегії слід розглядати як окремі твердження з окремою доказовою базою.

Септичний шок

Септичний шок поєднує інфекцію з недостатністю кровообігу, яка зберігається після введення рідини, тому норадреналін стає основою лікування, а дослідження перевіряють, чи скорочує метиленовий синій тривалість застосування катехоламінів. Результати узгодженіші, ніж у хірургії, але все ще неоднорідні, і стосуються зменшення потреби у вазопресорах, а не виживаності.

Найбільшим сучасним дослідженням є рандомізоване дослідження Ibarra-Estrada та колег 2023 року щодо раннього додаткового застосування метиленового синього, у якому 91 дорослий пацієнт, включений до аналізу, отримував шестигодинну інфузію щодня, загалом три введення, або відповідне плацебо на додаток до норадреналіну, гідрокортизону та вазопресину за показаннями. Медіанний час до припинення застосування вазопресорів становив 69 годин проти 94 годин, тоді як смертність і тривалість штучної вентиляції легень були подібними. Попередні дослідження були меншими: пілотне дослідження Kirov та колег за участю 20 пацієнтів показало значне зменшення потреби в катехоламінах після болюсного введення 2 mg/kg із подальшими інфузіями зі зростанням дози, а Memis та колеги виявили вищий середній артеріальний тиск після інфузії (85 проти 74 mmHg), але не оцінювали зменшення потреби у вазопресорах як кінцеву точку. На противагу цим результатам, плацебо-контрольоване дослідження Dong та колег за участю 72 пацієнтів не виявило суттєвої переваги щодо потреби в норадреналіні чи артеріального тиску, а в одному порівнянні вазопресин перевершував метиленовий синій як другий вазопресор через 12 і 24 години. Дослідження підбору дози Juffermans та колег показало зростання тиску й судинного опору зі збільшенням дози, водночас при 7 mg/kg виникало занепокоєння щодо погіршення кровопостачання органів черевної порожнини.

Таблиця досліджень

IV означає внутрішньовенне введення. NE означає норадреналін. MAP означає середній артеріальний тиск. SVR означає системний судинний опір. Кожен рядок описує застосування в межах дослідження, а не рекомендацію щодо лікування.

Дослідження та клінічні умови	Схема застосування	Результат щодо вазопресорів	Гемодинамічний результат	Смертність	Небажані явища
Levin 2004: вже розвинена вазоплегія після операції на серці, 28 проти 28	1.5 mg/kg IV протягом 1 години	Вазоплегія минула в усіх пацієнтів групи лікування протягом 6 годин; у 8 із 28 пацієнтів контрольної групи тривала понад 48 годин	Швидке відновлення MAP і SVR у групі лікування	0 із 28 проти 6 із 28; замале дослідження для встановлення впливу на виживаність	За цієї схеми не повідомляли про виражені ознаки токсичності
Ozal 2005: профілактика у 100 пацієнтів високого ризику, яким проводили шунтування, 50 проти 50	Інфузія 1-відсоткового розчину, розпочата за 1 годину до операції	Вазоплегія у 0 із 50 проти 13 із 50; профілактика, а не невідкладне лікування	Вищий інтраопераційний тиск у групі лікування	Дослідження не було спрямоване на оцінку смертності	Не повідомляли про виражені ознаки токсичності
Cho: профілактичне застосування метиленового синього в кардіохірургії	Періопераційна інфузія	Значущої різниці щодо вазопресорів не було	MAP і SVR значуще не відрізнялися	Дослідження не було спрямоване на оцінку смертності	Окремих даних щодо частоти небажаних явищ не наведено
Kirov 2001: пілотне дослідження септичного шоку, 10 проти 10	Болюс 2 mg/kg, потім ступінчаста інфузія до загальної дози 5.75 mg/kg	Потреба в NE зменшилася до 87 відсотків; в адреналіні — на 81 відсоток; у дофаміні — на 40 відсотків	MAP значуще вищий через 6 і 24 години	Смерті за 28 днів: 5 із 10 проти 7 із 10; дослідження не було спрямоване на оцінку смертності	Синя сеча та зміна забарвлення шкіри; без виражених ознак токсичного впливу на органи
Memis 2002: тяжкий сепсис, 15 проти 15	0.5 mg/kg на годину протягом 6 годин	Кількісної кінцевої точки щодо зменшення потреби у вазопресорах не було	MAP після інфузії: 85 проти 74 mmHg	Недостатня статистична потужність для оцінки смертності	Не повідомляли про виражені ознаки токсичності
Ibarra-Estrada 2023: септичний шок, 91 пацієнт в аналізі	Шестигодинна інфузія щодня, загалом три введення	Медіанний час до припинення застосування вазопресорів: 69 проти 94 годин	В обох групах тиск підтримували на цільовому рівні	Подібна смертність у групах	Синя або зелена сеча спостерігалася часто; дефіцит G6PD і нещодавнє застосування SSRI були критеріями виключення
Dong 2025: септичний шок у пацієнтів на штучній вентиляції легень, 36 проти 36	2 mg/kg протягом 15 хвилин плюс 1 mg/kg протягом 12 годин	Різниця щодо NE близька до нуля; різниці в часі до припинення застосування вазопресорів не було	Різниця MAP: мінус 1.2 mmHg, незначуща; мікросудинний кровотік покращився	Смерті за 28 днів: 9 із 36 проти 15 із 36, різниця незначуща	Синя або зелена сеча в усіх пацієнтів групи лікування; без ознак негативного впливу на печінку, нирки чи оксигенацію

Чи свідчить щось із цього про зменшення кількості смертей?

Об’єднані аналізи виглядали сприятливішими, ніж окремі дослідження, але сприятливі оцінки слабшають за ретельнішої перевірки. Узагальнення шести досліджень септичного шоку 2024 року виявило відношення ризиків короткострокової смертності 0.66, проте ефект втратив значущість після виключення досліджень із високим ризиком систематичної похибки. Найновіше узагальнення, що охоплювало лише рандомізовані контрольовані дослідження — дев’ять досліджень і 535 пацієнтів, — виявило відношення шансів смертності протягом від 28 до 30 днів 0.73 із довірчим інтервалом від 0.40 до 1.36, що не є значущим результатом. Послідовний аналіз досліджень оцінив необхідну кількість пацієнтів у 1,773, тоді як наявні дані охоплювали лише кілька сотень. Чесний висновок полягає в тому, що користь для виживаності не доведена, а не в тому, що її спростовано.

Зауваження щодо безпеки на основі лікарняних даних

Поширеними ефектами в дослідженнях були синя або зелена сеча та зміна забарвлення шкіри, а також помірне підвищення рівня метгемоглобіну. Відомості про серйозні ризики походять з інструкції до зареєстрованого препарату для внутрішньовенного введення, а не з підрахунку подій у дослідженнях: серотоніновий синдром при поєднанні із серотонінергічними препаратами або опіоїдами, протипоказання при дефіциті G6PD через ризик гемолізу, хибно занижені показники пульсоксиметра під час інфузії та невдовзі після неї, а також артеріальна гіпертензія як зареєстрована небажана реакція. Кілька сучасних досліджень виключали пацієнтів із дефіцитом G6PD або нещодавнім застосуванням серотонінергічних препаратів, тому їхні таблиці безпеки без серйозних небажаних явищ не відображають ризиків у цих групах. Ці докази також слід розглядати разом із ширшим оглядом клінічного застосування та оцінкою безпеки; читачі, які не знайомі з дизайном досліджень, можуть почати з посібника з читання досліджень метиленового синього.

Якщо доказова база зростатиме, вазоплегія та септичний шок можуть потребувати окремих поглиблених оглядів, але нинішня література вкладається в один огляд з інтенсивної терапії: реальний судинозвужувальний ефект і зменшення потреби у вазопресорах, найчіткіші при вже розвиненій вазоплегії та ранньому септичному шоку, без доведеного покращення виживаності та з обмеженнями щодо безпеки, які виключають кілька груп пацієнтів. Кожен, хто стикається з цими станами, уже перебуває у відділенні інтенсивної терапії, і застосування метиленового синього в цих умовах є рішенням лікувальної команди, а не домашнім лікуванням, яке можна обґрунтувати лікарняними інфузіями.