Пауль Эрлих һәм метилен зәңгәрлеге: буягыч дарулар эзләүгә ничек юнәлеш биргән

Пауль Эрлихның медицинага керткән өлеше дару булмаган. Ул даруга ничек карарга кирәклеге турындагы фикер булган.

1878 елда ул докторлык диссертациясен тапшырган. Аның беренче бүлеге «Буялуның химик аңлатмасы» дип аталган. Анда тукыма кисемен һәм тукыма кисәген буяу бер үк логикага буйсына дип расланган. Ике очракта да төс буягыч белән материал арасындагы химик якынлык аркасында беркетелә; тукыманың сеңдерүчән, майлы булуы яки пигментны тотып калырлык төзелеше аркасында түгел. Эрлих балачагыннан ук туганы, патолог Карл Вейгертның буялган кисемнәр әзерләгәнен күзәткән. Аның игътибарын рәсемнәр түгел, ә буягычның кая барырга икәнен сайлавы җәлеп иткән.

Бу фикер тыйнак яңгырый. Ләкин ул алай түгел. Буягыч тукымага химик сәбәпләр аркасында бәйләнә икән, буялу күренеше шул тукыманың химиясе турында мәгълүмат бирә. Буялган предмет пыяласы иллюстрация булудан туктап, үлчәү чарасына әйләнә.

Ул шунда ук бу фикерне үстерә башлаган. 1880 елда метилен зәңгәрлеген кислота фуксины белән кушып, катнашманы нейтраль буягыч — neutralen Farbkörper — дип атаган. Ул вакытта кулланылган аерым буягычлардан аермалы буларак, бу катнашма ак кан күзәнәкләренең төрләрен аерырга мөмкинлек биргән. Ике елдан соң ул туберкулез таякчыкларын метил шәмәхәсе белән буяу ысулын тәкъдим иткән, һәм Кох аны үз эшендә кулланган.

Соңрак бу алымнарга уртак нигез биргән теория — аерым мәсьәлә, һәм аның барлыкка килү вакыты еш кына төгәл күрсәтелми. Эрлихның ян чылбырлар теориясе — матдә күзәнәккә алар химик яктан үзара ярашлы булганга тәэсир итә дигән идея — буягычлар белән эшләгән елларга түгел, 1890 елларга карый. Элеккеге эшләр моңа кадәрге ышануны биргән: сайлап тәэсир итү химик табигатьле, димәк, аны очраклы рәвештә табу урынына максатчан эзләргә мөмкин.

Буягычны картага әйләндергән тәҗрибә

1885 елда Эрлих организмның кислородка ихтыяҗы турында монография бастырган; аның өстәмә исеме төс аша аналитик тикшеренү булуын күрсәткән. Ысул төсенә оксидлашу дәрәҗәсе тәэсир итә торган буягычларны организмга кертүдән, аннары төрле әгъзаларның аларны ничек кайтаруын яки үзгәрешсез саклавын чагыштырудан гыйбарәт булган. Буягыч термометр кебек үк корал итеп кулланылган: ул тукыма эчендәге турыдан-туры күзәтеп булмый торган шартлар турында мәгълүмат биргән. Эрлих үзе максатны аерым буягычлар ярдәмендә тере әгъзаларның кайтару сәләтен билгеләү дип аңлаткан.

Метилен зәңгәрлеге белән алынган нәтиҗә 1886 елда, буягычның тере нерв матдәсе белән реакциясе турындагы мәкаләдә чыккан; бу эш алдагы декабрьдә медицина җәмгыятендә тәкъдим ителгән булган. Метилен зәңгәрлеге тере хайванның кан әйләнешенә кертелгән, аннары тукыманың юка кисемнәре алынган һәм һавага чыгарылган. Нәтиҗәдә тупланган төссез буягыч яңадан зәңгәр төскә оксидлашкан һәм кайда җыелганын күрсәткән. Нерв күзәнәкләре һәм нерв җепселләре буялган, һәм буялу шулкадәр сайлап барган ки, әлеге алым нерв тукымасын күрсәтүнең стандарт ысулына әйләнгән. Кушылма инде лаборатория өстәлендәге үле кисемгә сөртелә торган буяучы матдә генә булмаган. Ул тере тән эчендә тарала торган маркерга әйләнгән, һәм бу таралышны укып аңларга мөмкин булган.

Ике тәҗрибә нигезендә дә яткан үзлекне ачык итеп әйтергә кирәк, чөнки бу тарихтагы калган бөтен нәрсә аңа бәйле. Метилен зәңгәрлегенең үзгәреше кире кайтарылучан. Аның кайтарылган формасы — лейкометилен зәңгәрлеге — төссез, ә кислород белән очрашканда ул яңадан зәңгәр катионга әйләнә. Ябык савыттагы буягычның глюкозалы эремәсе төссез була; савытны ачсаң, ул зәңгәрләнә. Эрлихның буялган кисемнәрне һава белән генә түгел, тимер хлориды белән дә эшкәртеп, төснең кире кайтуын күзәтү аша моны турыдан-туры күрсәтүе турында хәбәр ителә. Әйләнә-тирәсенең оксидлашу-кайтарылу халәтенә карап төсен үзгәртә торган буягыч шул мохитне тикшерү зонды булып хезмәт итә.

Шулай итеп, ике үзлек янәшә торган. Буягыч бер тукыманы икенчесеннән аера алган. Һәм оксидлашу дәрәҗәсен үзгәртеп, буягычның төсен кабызырга яки сүндерергә мөмкин булган.

Соңрак булган вакыйгалардан артка караганда, икенче үзлек химиотерапиянең башы булып күренә. Кушылма бер төр тукымага бәйләнеп, икенчесенә бәйләнми икән, шул ук кушылма бер төр организмга барып җитеп, икенчесенә барып җитмәскә мөмкин. Эрлих бу нәтиҗәне турыдан-туры әйткән: авыру кузгаткычын сайлап буяп булса, буялу шул кузгаткычка махсус зарар китерү мөмкинлеген күрсәтә ала. Димәк, буягычны пациентка түгел, ә организмга үтеп кергән ят агентка юнәлтелгән дару итеп кулланып булырга мөмкин.

Пациентта беренче сынау маляриягә каршы үткәрелмәгән. 1890 елда Эрлих психиатр Артур Леппман белән бергә метилен зәңгәрлегенең мускуллардагы, буыннардагы һәм сеңерләрдәге невралгик һәм ревматик авыртуны киметүе турында хәбәр иткән. Ике галим даруның психик авыруларга тәэсир итү мөмкинлеген тикшергән, ләкин аны сынамаска булган. Генуядан итальян табибы Пьетро Бодони исә барыбер сынап караган. Аның 1899 елгы мәкаләсенең исеме психозның төрле формаларындагы тынычландыручы тәэсиргә багышланган: ул ярсыган ундүрт пациентның тынычлануын тасвирлаган һәм Генуядагы башка табибларның да буягычны шул ук максатта куллануын билгеләгән. Тынычландыру авыруның үзенә тәэсир итү дигән сүз түгел, һәм бу аерма әлеге тарихта кабат-кабат килеп чыга.

Малярия буенча эш 1891 елда Берлинның Моабит хастаханәсендә патолог Пауль Гуттман белән бергә башкарылган. Метилен зәңгәрлеге ике пациентка бирелгән, һәм хисап 1891 елның 28 сентябрендәге Berliner klinische Wochenschrift басмасында чыккан. Беренче очракта пациент 29 июнь кичендә берьюлы 0.5 g буягыч кабул иткән; көтелгән өянәк тулы күләмдә булмаган, ә соңыннан теркәлгән бердәнбер зарлану зәңгәр сидек белән бергә җиңел дәрәҗәдәге авыртулы һәм кыен сидек чыгару булган. Бизгәк өянәкләре беренче көннәрдә юкка чыккан, ә паразитлар канда иң соң дигәндә сигезенче көнгә беткән. Авторлар үзләре нәтиҗәне өметләре тулысынча акланды дип йомгаклаган. Контроль төркемсез ике очрак дәлил булып тормый. Метилен зәңгәрлеге һәм малярия турында, шул исәптән хәзерге сынауларны да үз эченә алган тулырак мәгълүмат аерым биттә бирелә. Мондагы кызыклы сорау таррак: Эрлихның фикер йөртүенең күпме өлеше паразит белән очрашкач дөрес булып калган?

Фикер йөртүнең кайсы өлеше расланган, кайсысы ялгыш булган

Механизмның күп өлеше расланмаган, һәрхәлдә Эрлих тәкъдим иткән рәвештә түгел. Яссы өч боҗралы катион паразит ДНКсының нигез парлары арасына керә дигән җыйнак аңлатма Plasmodium очрагында тикшерүгә чыдамый. Метилен зәңгәрлеге зарарланган эритроцитта шулкадәр җиңел кайтарыла ки, ул паразитка яссы катион рәвешендә бөтенләй барып җитми. Акридин буягычларына туры килгән интеркаляция аңлатмасы бу буягычка туры килми.

Дәлилләр раслаган күренеш катлаулырак. Метилен зәңгәрлеге пациент организмында ирешелә ала торган концентрацияләрдә паразитның глутатионредуктазасын тоткарлый. Ул гемның гемозоинга әверелүен хлорохин белән чама буенча бердәй нәтиҗәлелектә һәм хининнан күпкә нәтиҗәлерәк тоткарлый. Гемозоин — паразит гемоглобинны үзләштерү нәтиҗәсендә үзен агуланудан саклау өчен барлыкка китерә торган инерт пигмент. Метилен зәңгәрлегенең оксидлашу-кайтарылу циклы шулай ук аларны инде җитештереп торган күзәнәктә кислородның реактив формаларын хасил итә. Боларның кайсысы төп механизм булуы яки барысының да өлеш кертүе әлегә ачыкланмаган.

Тагын бер катлаулылык бар, һәм бу кушылма турындагы теләсә нинди тарихи раслауны аңлатканда аны исәпкә алырга кирәк. Ул чордагы сәүдәдәге метилен зәңгәрлеге бер генә матдәдән тормаган. Үрнәкләрдә бер метил төркеме алынган тугандаш кушылма — azure B булган, ә иске эремәләрдә аның күләме арткан. Azure B — башка мишеньнәргә юнәлгән метахроматик буягыч: ул ике чылбырлы ДНКны куе зәңгәргә, ә РНКны яшелгә буйый. Төрле урыннарга юнәлә торган ике буягычның беркем дә теркәмәгән нисбәттәге катнашмасы аның эчендәге метилен зәңгәрлегенең нәкъ нәрсә эшләгәне турында төгәл нәтиҗә ясарга мөмкинлек бирми.

Буягыч үзе хининны беркайчан да алыштырмаган. Ысул уңышлырак булган. Эрлихның шәкерте Вильгельм Рёль, буягычлар һәм дарулар җитештерүче IG Farben берләшмәсендә эшләп, буягыч туемнарын тропик авыруларга каршы дарулар итеп куллану юнәлешен дәвам иткән һәм җитмәгән коралны тәкъдим иткән: кош маляриясе белән зарарланган канарейканы потенциаль кушылмаларны даими тикшерү өчен куллану. Аннары Вернер Шулеман ян чылбырны үзгәрткән, һәм килеп чыккан фенотиазиний тозы тәҗрибәдәге инфекцияне дәвалаган. Ләкин ул һаман да пациентларны зәңгәр төскә керткән.

Озакка калган нәтиҗә буягыч та, боҗралар системасы да түгел, ә ян чылбыр булып чыккан. Диалкиламиноалкиламино төркемен өстәү молекуланың үз-үзен тотышын үзгәрткән, һәм бу фрагмент соңрак булган һәр яңадан эшләүдә сакланган. Әлеге төркемне калдырып, фенотиазиний боҗрасын акридинга алыштырсаң, хинакрин килеп чыга. Хинолин куйсаң — хлорохин. Маляриягә каршы дарулар исемлегендә һаман булган памахин, примахин һәм амодиахинның да шул ук төркеме бар. Дәвалау чарасы буларак уңышсыз булган кушылма уңыш китергән өлешне биргән.

Антипсихотиклар белән бәйләнеш дару аша түгел, ә боҗра аша бара. Метилен зәңгәрлегенең төзелешен ачыклау Генрих Август Бернтзенны 1883 елда нигез фенотиазин төшенә китергән. Һәм нәкъ шул каркасны төрлечә үзгәртеп, Rhône-Poulenc химиклары 1940 елларда антигистаминнар эзләгәндә эшләгәннәр. Шул кушылмаларның берсе 1950 ел ахыры тирәсендә синтезланган һәм хирург Анри Лабори тарафыннан сыналган; ул матдәнең пациентларны тыныч һәм битараф итүен күргән. Аны психиатриядә беренче куллану турындагы басма — манияле пациент очрагы — 1952 елның гыйнварында чыккан. Беренче антипсихотик Эрлихның маляриягә каршы даруының дәвамчысы булудан бигрәк, ул башлаган буягычның ерак туганы булып тора.

Бу вакыйгадан саклап калырга кирәкле өч гадәт

1. «Медицинада кулланылган беренче синтетик дару» бер категорияне тасвирлый, һәм кирәкле төгәлләштерүләр бу сүзтезмәдән күренгәнгә караганда күбрәк. Бу гыйбарә киң таралган; Ширмер һәм хезмәттәшләренең Neurobiology of Aging журналындагы еш сылтама ясала торган күзәтүе метилен зәңгәрлеген медицинада кулланылган иң беренче тулысынча синтетик дару дип атый. Хлоралгидрат синтетик тынычландыручы чара буларак 1869 елда — егерме елдан да элегрәк — кертелгән. 1891 елгы мәкалә үзе дә җавапның бер өлешен бирә, чөнки аның авторлары маляриягә каршы инде уңышсыз булган синтетик температура төшерүче чараларны атый: алар арасында хинолин, антипирин һәм антифебрин бар. Эрлихның сифилиска каршы үз мышьяклы препараты тагын да соңрак барлыкка килгән. Бу раслауның яклап була торган варианты беренчелек турында түгел, ә ысул турында: метилен зәңгәрлеге — сайлап тәэсир итүнең химик теориясенә нигезләнеп, билгеле бер организмга каршы тәэсир итү өчен сайланган иң иртә синтетик кушылмаларның берсе.
2. Сайлап таралу сайлап файда китерү дигән сүз түгел. Эрлихның 1886 елгы нәтиҗәсе буягычның нерв тукымасына баруын күрсәткән. Кушылманың кая баруы һәм барып җиткәч нәрсә эшләве — ике төрле үлчәү, һәм беренчесен башкару күпкә җиңелрәк. Шул вакыттан бирле метилен зәңгәрлеге һәм баш мие турындагы раслауларның күпчелеге нәкъ шушы аермага таянган.
3. Сафлык — маркетингның түгел, дәлилләрнең өлеше. Тарихи язмалар нәкъ шуңа күрә бертөрле генә аңлатылмый. Төзелештәге кечкенә аермалар бу кушылманың кая баруын үзгәртә. Шуңа күрә анализ сертификаты продукт тикшерелгән дигән гомуми белдерү итеп тәкъдим ителмәскә, ә билгеле бер партиягә бәйле булырга тиеш. Авыр металларны гына тикшереп, фармакопея монографиясенә туры килү турында белдергән сатучы хисап раслаганнан күбрәкне дәгъва итә. Blupreme метилен зәңгәрлеген фармацевтика җитештерүчесеннән ала һәм монографиядә күрсәтелгән тулы спецификация буенча тикшерә: матдәнең тәңгәллеге, сафлыгы, органик кушылмалар, калдык эреткечләр, элемент кушылмалары, яндырганнан соңгы калдык, микробиологик чикләр һәм бактерия эндотоксиннары. Хисап продукт белән бергә бастырыла, ә USP сыйфатындагы метилен зәңгәрлеге бите бу чикләрне һәм ни өчен иң элек azure B нәтиҗәсенә карарга кирәклеген аңлата.

Даталар буенча чыганаклар эзе

Эрлихка кадәрге буягычлар химиясен һәм аннан соңгы сыйфат дәрәҗәләре белән спецификацияләрне дә үз эченә алган төп вакыйгаларның даталар буенча эзлеклелеге метилен зәңгәрлеге тарихы битендә аерым бирелгән. Кушылманың үзе нәрсә булуы исә метилен зәңгәрлеге нәрсә ул битендә аңлатыла.

Бу тасвирламага нигез булган һәм Крафтс, Хемпельман һәм Скурска-Станяның 2012 елгы күзәтүендә кабат бастырылган иллюстрацияләр бер үк дәрәҗәдәге дәлил түгел; бер мисал моның сәбәбен күрсәтә. 1891 елгы иллюстрация — сынауның беренчел язмасы; аның янындагы 1910 елгы портрет исә абруйның шул вакытта булганын гына күрсәтә. Андерзагның 1934 елгы дәфтәреннән битләр — хинолинга алыштыруның химик үз кулы белән язган турыдан-туры эзе.

Эрлихның буягыч тәҗрибәләрен намуслы итеп йомгакласак, ул сайлап тәэсир итүне һәм мишеньне дөрес тапкан, ә механизмда ялгышкан. Метилен зәңгәрлеге чыннан да нерв тукымасында туплана һәм чыннан да малярия паразитына зарар китерә. Икенчесе беренчесе аркасында булмый, һәм ул икесенә дә тәкъдим иткән химик аңлатма ялгыш булган. Ул бәхәссез күрсәткән нәрсә дөрес механизмнан да озаграк яшәгән: кушылманы очраклы рәвештә табу урынына сайларга мөмкин, һәм бу сайлауны аны пациентка биргәнче җыелган дәлилләргә нигезләргә мөмкин.