Мәкалә
Метилен зәңгәрлеге һәм йөрәк сәламәтлеге: тукыма тикшеренүләре, хайван модельләре һәм клиник контекст
Укучы бер үк атнада ике расламага юлыга. Берсендә метилен зәңгәрлегенең диабетлы күселәр йөрәгендә митохондриаль сулыш алуны яхшыртуы әйтелә. Икенчесендә аның йөрәк операцияләренә бәйле рәвештә хастаханәләрдә кулланылуы турында сүз бара. Моннан метилен зәңгәрлеге йөрәк җитешсезлеге вакытында файдалы яки гомумән йөрәкне саклый дигән нәтиҗә чыгару табигый тоела.
Ләкин мондый нәтиҗә өч аерым төшенчәне бергә куша. Беренчесе — аерып алынган митохондрияләр эчендәге биохимик тәэсир. Икенчесе — организмнан читтәге тукыманың химик составындагы үзгәреш. Өченчесе — пациенттагы клиник нәтиҗә, мәсәлән, симптомнарның кимүе, хастаханәгә сирәгрәк мөрәҗәгать итү яки озаграк яшәү. Һәркайсының үз эшләү принцибы бар. Бер дәрәҗәдәге нәтиҗә автоматик рәвештә икенчесенә күчми.
Бу мәкалә әлеге дәрәҗәләрне аерып карый. Анда йөрәк митохондрияләре, кешенең йөрәк-кан тамырлары тукымалары, тере хайваннар буенча тикшеренүләр һәм метилен зәңгәрлеге кан әйләнешенә тәэсир итә торган аерым хастаханә шартлары карала.
Йөрәккә кагылышлы дәлилләр матрицасы
Таблица — бу теманың төп картасы. Ул аерып алынган тукыма препаратларын, тере хайваннарны һәм клиник шартларны аера, чөнки алар төрле сорауларга җавап бирә.
| Дәлил дәрәҗәсе | Нәрсә тикшерелгән | Нәрсә үзгәргән | Бу нәрсәне расламый |
|---|---|---|---|
| Диабетлы һәм сәламәт күселәрдән аерып алынган йөрәк митохондрияләре | I комплекс яки II комплекс субстратлары белән тәэмин ителгән митохондрияләргә 0.1 микромоляр метилен зәңгәрлегенең бер тапкыр өстәлүе | Ике төр субстрат белән дә кислород куллану арткан. I комплекс субстратлары белән водород пероксиды бүленеп чыгу арткан, ә II комплекс субстраты булган сукцинат белән кимегән. Кальцийны тотып калу үзгәрмәгән. | Бу тере пациентта йөрәкнең кан кудыруы, симптомнар яки исән калу яхшыруын күрсәтми. Әлеге препаратта коронар кан агымы, кан басымын көйләү, бөерләр, нервлар яки даруларның үзара тәэсире юк. |
| Диабетлы күсенең тере организмдагы йөрәге, озак вакыт дозалап бирү | Метилен зәңгәрлеген тәүлегенә һәр kg га 10 mg күләмендә бирү, эхокардиография, гемодинамик тикшерү, респирометрия һәм протеомика белән бәяләү | NADH оксидлашуы арткан, NAD күләме һәм сиртуин 3 активлыгы арткан, ә 34 митохондриаль аксымдагы 83 урында лизин ацетиллашуы кимегән. Май кислоталарының оксидлашуы үзгәргән, диабетлы хайваннарда йөрәк функциясе яхшырган. Диабетка бәйле I комплекс җитешсезлеге үзе төзәтелмәгән. | Бу метилен зәңгәрлегенең кешеләрдә йөрәк җитешсезлеген дәвалавын расламый. Төрләр аермасы, диабет моделе, доза һәм суррогат нәтиҗә күрсәткечләре бу нәтиҗәләрне кешенең йөрәк җитешсезлегенә турыдан-туры күчерергә мөмкинлек бирми. |
| Кешенең йөрәк-кан тамырлары тирәсендәге май тукымасы, ex vivo | Йөрәк операциясе үткәрелүче, йөрәк җитешсезлеге булган 25 пациенттан алынган эпикардиаль һәм периваскуляр май тукымасын 0.1 микромоляр метилен зәңгәрлеге белән 24 сәгать инкубацияләү | Моноаминоксидазаның ике изоформасы да булган, нигездә MAO-A өстенлек иткән. Метилен зәңгәрлеге MAO экспрессиясен һәм кислородның реактив формаларын киметкән. Өстәлгән серотонин MAO-A аша водород пероксидын арттырган, ә метилен зәңгәрлеге бу артуны өлешчә кире кайтарган. | Организмнан читтәге тукыманы тикшерү — дәвалау сынавы түгел. Бу метилен зәңгәрлеген кабул итү карынчыклар функциясен яки клиник нәтиҗәләрне яхшыртуын күрсәтми. |
| Физик йөкләнеш вакытында аңлы хәлдәге тере этләр | Йөгерү юлында күнегү вакытында яңа метилен зәңгәрлегенең йөкләү дозасын һәм аннан соң өзлексез инфузиясен физиологик эремә белән чагыштыру | Артериаль канда лактатның пируватка нисбәте кимегән, бу оксидлашу-кайтарылу балансының үзгәрүен күрсәткән. Шул ук вакытта физик йөкләнештә йөрәкнең минутлык кан чыгару күләме, йөрәк тибеше ешлыгы, кыскару сәләте, артериаль басым һәм катехоламин җаваплары үзгәрмәгән. | Бу оксидлашу-кайтарылу балансы үзгәрүдән физик йөкләнешкә чыдамлык яки йөрәк эшчәнлеге яхшыруын расламый. Этләрдә клиник йөрәк җитешсезлеге булмаган. |
| Хастаханәдәге гемодинамик шартлар | Йөрәк операциясеннән соңгы вазоплегиядә, септик шок вакытында өстәмә ярдәм өчен һәм барлыкка килгән метгемоглобинемияне расланган күрсәтмә буенча дәвалауда метилен зәңгәрлеген вена эченә кертү | Кан тамырлары киңәюенә бәйле шокның аерым очракларында уртача артериаль басым һәм кан тамырлары каршылыгы артырга, ә вазопрессорларга ихтыяҗ кимергә мөмкин. Метгемоглобинемиядә метгемоглобин кими, кислород ташу торгызыла. | Басымны яки кислород ташуны кискен хәлдә вена эченә кертү белән тәэмин итү коронар авыруны, атеросклерозны яки йөрәк җитешсезлеген озак вакыт авыз аша кабул итү белән дәвалауга дәлил түгел. Кертү юлы, доза, дәвамлылык һәм авыру аерыла. |
Башта соңгы багананы укыгыз. Бу баганада метилен зәңгәрлегенең йөрәккә тәэсире турындагы күпчелек язмаларда төшереп калдырыла торган фикерләү моделе төзәтмәсе бар.
Аерып алынган йөрәк митохондрияләре нәрсәне күрсәтә
Диабетлы йөрәкне тикшерүдә сәламәт күселәрдән һәм стрептозотоцин ярдәмендә диабет китереп чыгарылган күселәрдән алынган митохондрияләр өйрәнелгән. Югары аерымлау сәләтле респирометрия кислород куллануны үлчәгән. Флуоресцент анализлар водород пероксидын һәм кальций белән эш итүне үлчәгән.
Игътибарга лаек көтелмәгән нәтиҗә — тәэсирнең субстратка бәйле булуы. I комплексны тәэмин итүче глутамат һәм малат булганда, метилен зәңгәрлеге сулыш алуны арттырган, ләкин водород пероксиды бүленеп чыгуын да арттырган. II комплексны тәэмин итүче сукцинат белән ул сулыш алуны арттырган һәм водород пероксидын киметкән. Димәк, антиоксидант дигән атама аның барлык үзлекләрен тасвирламый. Кислородның реактив формалары артамы яки кимиме — бу кайсы сулыш алу юлы актив булуына һәм Q коферментының оксидлашу-кайтарылу халәтенә бәйле.
Диабетлы күселәрдәге бәйле тикшеренү механизмны тулырак ачып бирә. Метилен зәңгәрлеге альтернатив электрон ташучы булып эшли. Ул NADH ны NAD ка кадәр оксидлаштырырга ярдәм итә, бу митохондриаль деацетилаза — сиртуин 3 активлыгын арттыра. Әлеге фермент митохондриаль аксымнардагы лизин калдыкларыннан ацетил төркемнәрен алып ташлый. Протеомика май кислоталарын ташу һәм оксидлаштыру, трикарбон кислоталары циклы, электроннар ташу, аминокислоталар метаболизмы һәм транспорт аксымнары буенча ацетиллашуның кимүен күрсәткән. Дәваланган диабетлы күселәрдә, төп I комплекс җитешсезлеге сакланса да, йөрәк функциясе яхшырган.
Моны радикалларны гади нейтральләштерү түгел, ә электроннарны башка юлдан юнәлтү дип күз алдына китерегез. Митохондриаль электроннар ташу турында белешмә бу юнәлешне үзгәртү идеясен киңрәк чылбыр эчендә аңлата. Бу һаман да тукыма дәрәҗәсендәге аңлатма булып кала, дәвалау күрсәтмәсе түгел.
Кеше йөрәге тукымасы нәрсә өсти һәм нәрсә өсти алмый
Кеше тукымасы буенча тикшеренү, дәвалау сынавына әйләнмичә, пациентларга бер адым якынайта. Хирурглар йөрәк җитешсезлеге булган пациентлардан турыдан-туры йөрәк өстендә урнашкан эпикардиаль майны һәм кан тамырларын әйләндереп алган периваскуляр майны җыйган. Лабораториядә үрнәкләр метилен зәңгәрлегенең түбән концентрациясе белән бер көн дәвамында инкубацияләнгән.
Ике тукымада да моноаминоксидаза ферментлары, күбесенчә MAO-A формасы экспрессияләнгән. Бу ферментлар җирле рәвештә кислородның реактив формаларын барлыкка китерә ала. Метилен зәңгәрлеге MAO экспрессиясен киметкән һәм оксидлашу стрессы сигналларын түбәнәйткән. Тикшеренүчеләр MAO-A субстраты булган серотонинны өстәгәч, водород пероксиды арткан. Метилен зәңгәрлеге бу артуны өлешчә кире кайтарган.
Бу мөһим, чөнки хәзер йөрәк һәм кан тамырлары тирәсендәге май кардиометаболик авыруларда инерт тутырма түгел, ә ялкынсыну һәм оксидлашу сигналларының актив чыганагы дип карала. Тикшеренү чын кеше тукымасында нәкъ шул өлкәдә метилен зәңгәрлегенең ихтимал тәэсирен күрсәтә.
Ләкин чик саклана. Организмнан читтә 24 сәгать эшкәртелгән егерме биш хирургик үрнәк авыз аша йотылган метилен зәңгәрлегенең шул өлкәгә нәтиҗәле концентрациядә җитүен, анда куркынычсыз калуын, йөрәк функциясен үзгәртүен яки нәтиҗәләргә йогынты ясавын күрсәтә алмый. Бу чикнең гомуми кагыйдәләре турында метилен зәңгәрлеге тикшеренүләрен ничек укырга дигән мәкаләне карагыз.
Тере хайваннарда физик йөкләнеш тикшеренүе нәрсәне күрсәтә
Этләрдәге тикшеренү, нигездә, көтелгән тәэсир табылмаган нәтиҗә буларак кыйммәтле. Аңлы хәлдәге этләр йөгерү юлында ике төрле йөкләнеш белән йөгергән. Бер төркем физиологик эремә алган. Икенчесе метилен зәңгәрлегенең йөкләү дозасын һәм аннан соң өзлексез инфузиясен алган. Өченче төркем метилен зәңгәрлеген физик күнегүсез алган.
Метилен зәңгәрлеге артериаль канда лактатның пируватка нисбәтен чыннан да киметкән; бу күрсәткеч NADH белән NAD балансына бәйле. Тыныч хәлдә йөрәкнең минутлык кан чыгару күләме, йөрәк тибеше ешлыгы, басым һәм кыскару сәләте күрсәткечләре аз үзгәргән. Физик йөкләнеш вакытында физиологик эремә төркемендә дә, метилен зәңгәрлеге төркемендә дә йөрәкнең минутлык кан чыгару күләме ике тапкыр, ә бөтен организмның кислород куллануы өч-дүрт тапкыр арткан. Метилен зәңгәрлеге йөрәкнең минутлык кан чыгару күләме белән кислород куллану арасындагы бәйләнешне үзгәртмәгән.
Төшенчәләр ягыннан караганда, оксидлашу-кайтарылу балансы үзгәргән, ә йөрәкнең кан кудыруы үзгәрмәгән. Биохимик үзгәреш физик йөкләнеш вакытындагы йөрәкнең минутлык кан чыгару күләме кебек организмның бердәм җавабын үзгәртергә мәҗбүр түгел. Бу аерма митохондриаль күрсәткечләр яхшырак булса, хәрәкәт вакытында йөрәк тә һичшиксез көчлерәк булырга тиеш дигән расламаларга турыдан-туры кагыла.
Хастаханәдә куллану — озак вакыт дәвалаудан башка төшенчә
Хастаханәләр метилен зәңгәрлеген вена эченә өч шартта куллана. Алар йөрәккә кагылышлы булып ишетелсә дә, төрле сорауларны тикшерә.
Беренчедән, йөрәк операциясеннән соңгы вазоплегия йөрәкнең кан кудыруы җитәрлек булуга карамастан, кан тамырлары тонусының нык югалуын аңлата. Сынауларда гадәттә һәр kg га якынча 1.5–2 mg вена эченә бер тапкыр инфузия рәвешендә кертелгән. Кабатланып табылган нәтиҗә — вазопрессорларга ихтыяҗ кимегәндә уртача басымның һәм кан тамырлары каршылыгының артуы; шул ук вакытта йөрәкнең минутлык кан чыгару күләме эзлекле рәвештә артмаган. Сынауларның җентекле күзәтүе вазоплегия һәм септик шок буенча дәлилләр битендә бирелгән.
Икенчедән, септик шокта өстәмә ярдәм буларак вена эченә кертүнең төрле схемалары кулланыла. Алар арасында 2023 елгы схема да бар: көн саен алты сәгать эчендә 100 mg инфузия, барлыгы өч доза. Вазопрессорларны туктатуга кадәрге медиана вакыт 94 сәгатьтән 69 сәгатькә кимегән, ә үлем һәм үпкәләрне ясалма җилләтү вакыты охшаш булган. Соңрак үткәрелгән берләштерелгән анализлар кыска вакытлы үлемнең кимүенә бәйле ихтимал сигналны күрсәтә, ләкин дәлилнең ышанычлылыгын түбән һәм сынауларны сайлауга сизгер дип бәяли. Ныграк нигезләнгән раслама — вазопрессорларга ихтыяҗның кимүе, исән калуның расланган артуы түгел.
Өченчедән, барлыкка килгән метгемоглобинемия — вена эченә кертү өчен рәсми расланган күрсәтмә. Гадәттә һәр kg га 1 mg вена эченә кертелә, кирәк булса, бер тапкыр кабат доза бирелә. Монда метилен зәңгәрлеге гемоглобин функциясен һәм кислород китерүне торгыза. Күкрәк симптомнары метилен зәңгәрлеге йөрәк төзелешен үзгәрткәнгә түгел, ә кислород ташу яхшырганга кими.
Бу шартларның берсендә дә метилен зәңгәрлеген көн саен авыз аша кабул итүнең хроник йөрәк җитешсезлеген, коронар авыруны дәвалау яки аларны кисәтү өчен кулланылуы тикшерелми. Йөрәк җитешсезлеге һәм коронар авыруны алып баруның хәзерге схемаларында ул тәкъдим ителгән озак вакытлы терапия буларак күрсәтелми. Кан басымы буенча дәлилләр кан тамырлары тонусы өчен дә кертү юлы һәм шартлар арасындагы шул ук аерманы күрсәтә: шокта вена эченә кертүдән булган басым үзгәреше авыз аша кабул ителә торган продуктның өйдәге тонометр күрсәткечләренә тәэсирен фаразларга мөмкинлек бирми.
Хроник авыруларга кагылышлы расламаларны киләчәктә гомумиләштерү өчен тагын бер митохондриаль анализ түгел, ә чын авыз аша кабул итү схемасы белән симптомнар, функция, хастаханәгә яткыру һәм куркынычсызлык буенча рандомизацияләнгән мәгълүматлар кирәк булачак.
Йөрәк турында укучылар башта ачыкларга тиешле куркынычсызлык сораулары
Йөрәк авырулары булган пациентлар еш кына бер-берсе белән тәэсир итешә торган берничә дару кабул итә. Механизмнарга нигезләнгән өметләргә кадәр куркынычсызлыкның өч мәсьәләсен тикшерергә кирәк.
Беренчедән, метилен зәңгәрлеге — көчле моноаминоксидаза ингибиторы. Вена эченә кертү өчен куллану күрсәтмәсендә SSRIs, SNRIs, MAO ингибиторлары һәм берничә опиоид белән бергә кулланганда серотонин синдромы турында рамка эчендәге кисәтү бар. Симптомнарга ярсу, аң буталу, бизгәк, тирләү, йөрәк тибеше ешлыгының яки басымның тотрыксызлыгы, калтырау, мускуллар катылыгы һәм клонус керә. Йөрәк авырулары булган пациентлар табибка яки фармацевтка барлык даруларының тулы исемлеген күрсәтергә һәм антидепрессантларны яки авыртуны баса торган даруларны үз белдекләре белән туктатмаска тиеш.
Икенчедән, глюкоза-6-фосфатдегидрогеназа җитешсезлеге — каршы күрсәтмә, чөнки метилен зәңгәрлеге авыр гемолиз китереп чыгарырга мөмкин. Пульсоксиметрның нормаль күрсәткече бу куркынычны кире кага алмый. Метилен зәңгәрлеге шулай ук оксиметр күрсәткечләрен һәм кайбер анестезия мониторларын бозарга мөмкин; шуңа күрә хастаханәдә куллану күзәтү астында кала.
Өченчедән, биохимик юллар турында фикер йөртү дозалау белешмәсе түгел. Нитратлар азот оксиды һәм циклик GMP аша тәэсир итә. Тәҗрибәләрдә метилен зәңгәрлеге азот оксиды аша булган кан тамырлары йомшаруын киметергә мөмкин, ләкин бу аның нитрат тәэсирен куркынычсыз рәвештә кире кайтара алуын яки билгеләнгән йөрәк даруын алыштыра алуын күрсәтми. Метилен зәңгәрлеген вена эченә керткәндә хәбәр ителгән кан басымы тәэсирләренә гипертензия дә, гипотензия дә, шулай ук тахикардия һәм аритмияләр дә керә, шуңа күрә күзәтү мөһим.
Гамәли кагыйдә гади. Тукыма һәм хайваннардагы нәтиҗәләр — җентекле сынаулар үткәрү өчен сәбәп, йөрәк авыруын үз белдегең белән дәвалау өчен түгел. Йөрәк җитешсезлеге, коронар авыру, аритмия яки йөрәккә урнаштырылган җайланмасы булган һәркем метилен зәңгәрлеге белән теләсә нинди контактны кардиология белгечләре төркеме белән тикшерергә тиеш; продукт, концентрация, күләм, кертү юлы, вакыт һәм симптомнар теркәлергә тиеш.