Ифосфамид энцефалопатиясендә метилен зәңгәре: дәлилләргә күзәтү

Ифосфамид — онкологиядә киң кулланыла торган алкиллаштыручы препарат; аны, башка авырулар белән беррәттән, саркома, лимфома, аналык муентыгы яман шеше һәм үпкә яман шеше вакытында кулланалар. Пациентларның аз өлешендә ул борчу тудыра торган хәлгә китерә: инфузия башланганнан соң берничә сәгатьтән берничә көнгә кадәр вакыт эчендә пациентның аңы бутала, ул ярсый, йокымсырауга бирелә, кайчак ачыктан-ачык психотик халәткә керә яки тышкы тәэсирләргә җавап бирми башлый. Визуальләштерү тикшеренүләре гадәттә үзгәрешләр күрсәтми. Аннары, күпчелек очракта, препаратны туктаткач, бу күренешләр берничә көн эчендә бетә. Онкологлар моны ифосфамид китереп чыгарган энцефалопатия дип атый; аның алдан фаразлап булмавы сәбәпле, 1990 нчы елларда зәңгәр буяуның бу хәлне кире кайтаруы турында чыккан хәбәр бүген дә хастаханә бүлекләрендә тикшерелә.

Бу мәкалә җавап бирә торган сорау тар кысалы. Метилен зәңгәре бу энцефалопатияне дәвалыймы яки булдырмый каламы, һәм дәлилләр никадәр көчле? Кыска җавап: ашыгыч ярдәм итеп куллану турындагы хикәяләр тәэсирле, әмма дәлилләр зәгыйфь, ә профилактика турындагы дәлилләр тагын да зәгыйфьрәк. Бу аерма мөһим, чөнки монда сүз өйдә азык өстәмәсе сайлау турында түгел, ә хастаханәдә басым астында кабул ителә торган карар турында бара.

Энцефалопатия ничек күренә

Билгеләр гадәттә ифосфамид инфузиясе вакытында яки аннан соң озак та үтми башлана: урынны һәм вакытны аңлау бозылу, тынгысызлык, галлюцинацияләр, йокымсырау, кайчак көзән җыеру яки кома. ЭЭГ еш кына баш мие электр активлыгының таралган акрынаюын күрсәтә. Югарырак дозалар, тиз инфузия, бөер эшчәнлегенең начар булуы, альбуминның түбән дәрәҗәсе, элек булган баш мие авыруы һәм бер үк вакытта тынычландыручы препаратлар куллану куркынычны арттыра. Күпчелек эпизодлар бер-өч көн эчендә ярдәмче дәвалау белән генә бетә, әмма авыр яки озакка сузылган очраклар да була, ә ифосфамидны кабат бирү яңа эпизод китереп чыгарырга мөмкин.

Метилен зәңгәре турындагы теләсә кайсы хәбәрне укыганчы, авыруның шушы табигый барышын аңларга кирәк. Аң буталуның икенче көнендә бирелгән препараттан соң өченче көндә хәл яхшыруы препаратның бөтенләй тәэсир итмәгәнен дә аңлатырга мөмкин. Түбәндәге һәр фикерне үзеннән-үзе савыгу мөмкинлеген исәпкә алып бәяләргә кирәк.

Метилен зәңгәре турындагы идея кайдан чыккан

1994 елда Берн төркеме ифосфамид алган пациентларның бәвелендәге үзгәрешләр турында хәбәр иткән: глутар кислотасы һәм саркозинның артык булуы митохондрияләрдә электроннар күчүенең сирәк нәселдән килә торган бозылуына охшаган. Алар шулай ук Lancet журналындагы кыска хәбәрдә метилен зәңгәре биргәннән соң энцефалопатиянең тиз кире кайтуын тасвирлаган. Аннан соң чыккан механизмнар күзәтүендә бер механизм түгел, ә бергә эшли торган өч механизм тәкъдим ителгән.

Беренчедән, ифосфамид бавырда таркалып, күп күләмдә хлорэтиламин барлыкка китерә. Ул цистеин белән кушылып, тиализин кетимины дип аталган күкертле циклик кушылма хасил итә. Бу кушылма митохондрияләрнең сулыш чылбырындагы флавопротеиннарны тоткарлый һәм NADHның нормаль оксидлашуын блоклый. Метилен зәңгәре, альтернатив электрон кабул итүче буларак, блокланган баскычны алыштыра ала. Бу нигезләмә аның глутар ацидуриянең кайбер төрләрендә элегрәк кулланылуыннан алынган.

Икенчедән, блокланган оксидлашу-кайтарылу чылбыры һәм ифосфамид метаболизмыннан килгән артык альдегид йөкләнеше NADның NADHга чагыштырмасын киметә. Бу альдегидларның бетерелүен һәм глюкоза җитештерелүен боза. Метилен зәңгәре NADHны яңадан NADка оксидлаштыра һәм шул тигезлекнең бер өлешен торгыза. Шул ук оксидлашу-кайтарылу күчерү үзлеге аның күзәнәкләргә тәкъдим ителгән башка тәэсирләренең күбесенә нигез булып тора. Метилен зәңгәренең электроннарны ничек күчерүенең гомуми принцибын бу конкрет клиник кулланудан аерым аңлау файдалы.

Өченчедән, метилен зәңгәре аминоксидаза ферментларын тоткарлый. Югыйсә алар хлорэтиламинны хлорацетальдегидка әйләндерер иде. Бу — ифосфамид алган пациентларның плазмасында ирекле хәлдә табыла торган, нерв системасына һәм бөерләргә турыдан-туры токсик тәэсир итүче метаболит. Хлорацетальдегидның азрак булуы аннан соңгы зарарлануның да кимүен аңлата, шул исәптән аерып алынган митохондрияләрдә күрсәтелгән май кислоталары оксидлашуы бозылуының кимүен.

Механизм ышанырлык һәм гадәттәгедән җентеклерәк тасвирланган. Ышанырлык булу исбатланган булу дигән сүз түгел, әмма ул онкологларның беренче очракларга ни өчен җитди караганын аңлата.

Ашыгыч ярдәм итеп куллану турындагы хәбәрләр: тиз, әмма контрольсез

Иң еш телгә алына торган очрак һаман да 1995 елгы хәбәр булып кала: аналык муентыгы яман шеше булган 68 яшьлек хатын-кызга 24 сәгать эчендә квадрат метрга 5 g ифосфамид бирелгәннән соң аның аңы буталган һәм ул ярсыган. Аның КТ тикшерүе нормаль булган, ә ЭЭГ таралган акрынаю күрсәткән. Аңа биш минут эчендә венага 50 mg метилен зәңгәре бирелгән һәм ун минут эчендә ул уяу, эзлекле фикер йөртә торган хәлгә килгән дип тасвирланган. Ун минут — авыруның табигый барышыннан күпкә тизрәк вакыт, шуңа күрә бу бердәнбер очракка зур әһәмият бирелгән.

Соңрак чыккан серияләр алай ук тәэсирле түгел. Ифосфамид алган 52 пациентны үз эченә алган ретроспектив сериядә 12 пациентта 2 нче дәрәҗәдәге яки тагын да авыррак энцефалопатия үсеш алган. Аларның сигезенә көнгә алты тапкыр венага 50 mg метилен зәңгәре бирелгән. Дүртесе 24 сәгать эчендә тулысынча савыккан, шул исәптән бер авыр очракта якынча бер сәгать эчендә; тагын икесе 48 сәгатькә, ә калган икесе 72 сәгатькә савыккан. Ләкин дәвалау алмаган дүрт пациентның барысы да 48 сәгать эчендә савыккан; моны авторлар үзләре дә хәбәр иткән. Балалардагы 15 очрак сериясендә дәваланган биш баланың берсендә генә ачык файда табылган. 2018 елда бастырылган, һәр дүрт сәгать саен 50 mg белән дәваланган ике өлкән пациент очрагында яхшыру 12–16 сәгатьтән соң гына башланган, ә башлангыч хәлгә кайту ике-өч көннән соң булган. Бу ярдәмче дәвалау вакытларыннан аерылмый.

2020 елгы әдәбият күзәтүендә метилен зәңгәре белән дәваланган, бастырылган хәбәрләрдәге 38 пациент исәпләнгән; аларның якынча дүрттән өче уңай җавап биргән дип тасвирланган. Бу сан ышанычлы булып яңгырый, әмма тиз савыгу очраклары турында язылуын, ә әкрен савыгу очракларының еш кына бастырылмавын истә тотарга кирәк. Бастырудагы авышлык клиник очраклар тупланмасын чынбарлыктагыдан яхшырак итеп күрсәтә.

Дәлилләр таблицасы: тикшеренү төрләрен аерыгыз

Түбәндәге таблица — бу күзәтүнең төп өлеше. Клиник очрак тасвирламалары фараз тәкъдим итә генә ала; контрольсез серияләр тасвирлый гына ала; ә бу сорау буенча нәтиҗәлелекне тикшерүче рандомизацияләнгән сынаулар юк.

Дәлилләр дәрәҗәсе	Тикшеренү	Тикшеренү төзелеше һәм пациентлар	Метилен зәңгәре куллану схемасы	Нәрсә булган
Клиник очрак тасвирламасы	Kupfer һәм хезмәттәшләре, Lancet 1994	Төп дәвалау очрагы һәм бер профилактика очрагы; глутар ацидуриягә охшаш биохимик күренеш	Дәвалау: 50 mg IV; профилактика: авыз аша	Хәлнең тиз кире кайтуы турында хәбәр ителгән; икенче пациентка препаратны кабат биргәндә энцефалопатия кабатланмаган
Клиник очрак тасвирламасы	Zulian һәм хезмәттәшләре, N Engl J Med 1995	68 яшьлек хатын-кыз, аналык муентыгы яман шеше, 24 h эчендә 5 g/m2 ифосфамидтан соң аң буталу	5 min эчендә 50 mg IV, 1 процентлы эремә	10 min эчендә уяу һәм эзлекле фикер йөртә торган хәлгә килгән
Дәваланмаган пациентлар белән чагыштырылган ретроспектив очраклар сериясе	Pelgrims һәм хезмәттәшләре, Br J Cancer 2000	Ифосфамид алган 52 пациент; 12 пациентта 2 нче дәрәҗәдәге яки авыррак энцефалопатия; 8 пациент дәваланган, 4 пациент дәваланмаган	Дәвалау: көнгә алты тапкыр 50 mg IV; профилактика: 3 пациентка көнгә дүрт тапкыр 50 mg	Дәваланганнар: 8 пациентның 4есе 24 h эчендә, барысы да 72 h эчендә савыккан. Дәваланмаганнар: 4есе дә 48 h эчендә савыккан
Очраклар сериясе	Turner һәм хезмәттәшләре, Clin Oncol 2003	4 кискен очрак, соңрак 2 пациентка профилактика бирелгән	Еш кына көнгә өч тапкыр авыз аша 50 mg	24 h эчендә сизелерлек яхшыру хәбәр ителгән; профилактика белән препаратны кабат биргәндә барышы җиңелрәк булган
Балалардагы очраклар сериясе	Dufour һәм хезмәттәшләре, Arch Pediatr 2006	Балаларда 15 энцефалопатия очрагы	Дәвалау: һәр 4 h саен 50 mg IV; профилактика: һәр 6 h саен	Дәваланган 5 пациентның 1сендә файда бар дип бәяләнгән; профилактика алган 2 пациентның 2сендә дә кабатлану булмаган
Фармакокинетик тикшеренү, нәтиҗәлелекне бәяләү өчен контроль юк	Aeschlimann һәм хезмәттәшләре, Drug Metab Dispos 1998	Ифосфамид, месна, этопозид алган 9 үпкә яман шеше пациенты	Химиотерапия алдыннан кичтән башлап көнгә өч тапкыр авыз аша 50 mg	Күтәрүчәнлек канәгатьләнерлек булган; ифосфамид активлашуында мөһим үзгәреш булмаган; нейропротекция турында белдерелгән, әмма контроль булмаган
Профилактикага юнәлтелгән ретроспектив тикшеренү	Sweiss һәм хезмәттәшләре, Drug Safety 2008	Югары дозалы ифосфамид алган 19 пациент; 8 пациентта энцефалопатия; 5 пациентка профилактика белән препарат кабат бирелгән	Профилактик метилен зәңгәре, схемалар төрле булган	Профилактика белән препарат кабат бирелгән 5 пациентның барысында да энцефалопатия яңадан үсеш алган
Циклларны ретроспектив чагыштыру	Richards һәм хезмәттәшләре, J Oncol Pharm Pract 2011	Метилен зәңгәре, тиамин яки альбумин белән профилактика булган һәм булмаган 166 циклны чагыштыру	Төрле профилактика схемалары	Профилактикалы циклларда энцефалопатия 21.1 процент булган, профилактикасыз циклларда — 8.4 процент; профилактиканы билгеләү сәбәпләре нәтиҗәләрне бутаган булырга мөмкин
Ретроспектив серия	MD Anderson балалар һәм яшь өлкәннәр сериясе, 2025	Энцефалопатияле 24 пациент; 20 пациент метилен зәңгәре алган	Күпчелек очракта һәр 6 h саен 50 mg IV, медиана — 5 доза	20 пациентның 19ы 24–120 h эчендә савыккан, дәваланмаганнар белән чагыштыру булмаган; профилактика белән препарат кабат бирелгән 5 пациентның 3сендә энцефалопатия кабатланган

Нәтиҗәләр баганасын өстән аска укыганда эзлекле күренеш күзәтелә: башта тәэсирле аерым очраклар, аннары, сайланма күләмнәре үскән һәм чагыштырулар барлыкка килгән саен, нәтиҗәләр әкренрәк һәм бертөрле булмаганга әйләнә. Бу — чын тәэсире, әгәр ул бөтенләй булса, чикле булган дәвалау чарасына хас күренеш.

Профилактика дәлилләр белән расланмый

Профилактика турындагы фикер аерым бәягә лаек, чөнки ул препаратны гамәлдә билгеләүгә тәэсир итә. Берндә ифосфамидны авыз аша һәм өстәмә рәвештә көнгә өч тапкыр 50 mg биргәндә нейротоксиклык күзәтелмәгән беренче тәҗрибәдән соң, берничә үзәк ифосфамидны кабат биргәндә метилен зәңгәре белән профилактика ясап караган. Нәтиҗәләр төрлечә булган. Кайбер пациентларда препаратны кабат биргәндә эпизодлар җиңелрәк булган яки бөтенләй булмаган; башка серияләрдә профилактика белән һәр кабат бирүдә дә энцефалопатия үсеш алган. Бер ретроспектив чагыштыру профилактикалы циклларда энцефалопатиянең профилактикасыз циклларга караганда ешрак булуын ачыклаган. Моның сәбәбе, һичшиксез диярлек, профилактика өчен иң югары куркынычлы пациентларның сайлануы булган.

Күрсәтмәләр авторлары моңа игътибар иткән. Европаның онкология һәм неврология җәмгыятьләренең нейротоксиклык буенча уртак күрсәтмәсе контрольле сынаулар юк дигән нәтиҗәгә килгән, һәм хәзерге дәлилләр нигезендә метилен зәңгәрен профилактика яки дәвалау өчен тәкъдим итеп булмый дип белдергән. Препаратны билгеләү турындагы мәгълүмат һәм кайбер учреждениеләр протоколлары йомшаграк позициядә тора: алар уртача яки авыр энцефалопатиядә аны куллану каралырга мөмкин дип әйтә. Ике позиция дә бер үк мәгълүматларны тасвирлый; аерма яхшырак мөмкинлек булмаганда аерым очрак хәбәрләренә никадәр әһәмият бирүдә генә.

Онколог булмаган кеше белергә тиешле клиник шартлар

Пациент янында кабул ителгән һәр карар өчен өч гамәли мәсьәлә нигез булып тора. Беренчедән, монда метилен зәңгәре рәсми расланган күрсәтмәләрдән тыш кулланыла: аны хастаханәдә венага бирәләр, гадәттә билгеләр беткәнче һәр дүрт-сигез сәгать саен 50 mg. Бу өйдә куллану чарасы түгел, һәм бу мәкалә дозалау буенча кулланма түгел.

Икенчедән, метилен зәңгәре — моноаминоксидаза A ингибиторы. Серотонинергик антидепрессантлар һәм кайбер опиоидлар белән бергә кулланганда серотонин синдромы куркынычы турында аның инструкциясендә рамка эчендәге кисәтү бар. Серотонин синдромы нәкъ ифосфамид энцефалопатиясен дәвалау вакытында да хәбәр ителгән. Гемолиз куркынычы аркасында глюкоза-6-фосфатдегидрогеназа җитешмәгәндә аны куллану шулай ук ярамый. Зәңгәр эремәле бер генә флаконны да ачканчы, карар кабул иткәндә иминлек һәм препаратлар белән үзара тәэсир профилен һәм киңрәк булган конкрет пациентка метилен зәңгәрен куллану иминме дигән сорауны исәпкә алырга кирәк.

Өченчедән, ифосфамидны туктату, сыеклык белән тәэмин итү, электролитларны һәм бергә кулланыла торган препаратларны көйләү, шулай ук аң буталуның башка сәбәпләрен кире кагу төп нигез булып кала. Метилен зәңгәре кулланылган очракта, ул бу нигезгә өстәлә, аны алыштырмый. Монда метилен зәңгәре турындагы тикшеренүне ничек укырга өйрәнү ярдәм итә: хәбәрдә контроль төркем булганмы, энцефалопатия дәрәҗәсе ничек бәяләнгән, шул ук вакытта тагын нәрсә үзгәргән, һәм савыгу вакыты билгеле булган бер-өч көнлек табигый барыштан аерыламы — шуларны сорагыз.

Төп нәтиҗә

Ифосфамид энцефалопатиясендә метилен зәңгәрен куллану эзлекле митохондриаль механизмга, тиз һәм чыннан да тәэсирле яхшыру күрсәткән берничә аерым очрак хәбәренә һәм дәваланган да, дәваланмаган да пациентлар охшаш вакыт эчендә савыккан күбрәк очраклар серияләренә таяна. Авыр яки озакка сузылган энцефалопатиядә ашыгыч дәвалау чарасы буларак, кайбер онкологлар, альтернативалар булмавын исәпкә алып, аны урынлы дип саный. Даими профилактика буларак куллануны дәлилләр хупламый. Бу сорау белән очрашкан һәркем — пациентмы, аны караучымы яки клиницистмы — моны хастаханәдә белгеч тарафыннан һәр очрак өчен аерым кабул ителә торган карар дип карарга, ә тиз савыгу очракларын исбат түгел, гипотеза буларак укырга тиеш.