Metilen mavisi kansere neden olur mu? Toksikoloji kanıtları

Metilen mavisi, uzun süreli hayvan deneylerinde tümör sinyalleri ve genetik hasara ilişkin çeşitli laboratuvar testlerinde pozitif sonuçlar ortaya çıkarmıştır. Bu bulgular dikkate alınmalıdır. Ancak belirli bir maruziyet sonrasında bir kişinin kansere yakalanma olasılığını ortaya koymazlar.

2016'da yayımlanan IARC değerlendirmesi metilen mavisini Grup 3'e yerleştirmiştir; bu, insanlardaki kanserojenliğinin sınıflandırılamadığı anlamına gelir. Çalışma grubunun insanlarda kansere ilişkin verisi yoktu ve hayvanlardan elde edilen kanıtları sınırlı olarak değerlendirdi. Grup 3, zararsız olduğunun kanıtlandığı anlamına gelmez. Benzer şekilde, hayvanlarda elde edilen bir bulgu da insanlardaki her maruziyetin kanserin kanıtlanmış bir nedeni olduğu anlamına gelmez.

Ayrı ayrı yanıtlanması gereken üç soru

Kanserojenlik, tümörlerin gelişimiyle ilgilidir. Uzun süreli bir hayvan çalışması, tanımlanmış bir maruziyet sonrasında ortaya çıkan tümör örüntülerini saptayabilir. Genotoksisite, genetik materyaldeki hasar veya bununla ilişkili hücresel olaylarla ilgilidir. Pozitif bir mutasyon testi bir uyarı sinyali sağlar, ancak insanlardaki kanser vakalarını doğrudan saymaz. İnsan riski, gerçek maruziyet koşullarında zarar oluşma olasılığıyla ilgilidir.

Bu sorular farklı ölçümler gerektirir. Bakteriyel mutantları saymak, farelerin kan hücrelerini incelemek ve nekropside tümör tanısı koymak birbiriyle değiştirilebilir sonlanım noktaları değildir. Ayrıca bir maddenin kanser hücrelerine zarar verdiğini gösteren bir tedavi deneyi, tekrarlanan maruziyetin sağlıklı dokuda tümör başlatıp başlatamayacağını ortaya koymaz. Kanser araştırmalarında metilen mavisi hakkındaki ayrı değerlendirme, tedavi iddialarını ele almaktadır.

Çalışma karşılaştırması: gerçek kronik maruziyetler

Temel deneyde, %0.5 sulu metilselüloz içinde trihidrat formundaki metilen mavisi, mideye bir tüp aracılığıyla ölçülü biçimde uygulama yöntemi olan oral gavaj yoluyla verilmiştir. Her kronik çalışma doz grubunda, her türden 50 erkek ve 50 dişi hayvan bulunuyordu. Auerbach ve çalışma arkadaşlarının raporuna göre uygulama iki yıl boyunca haftada beş gün yapıldı.

Tablo, NTP'nin türe özgü sonuçlarını aynen yansıtır. Miktarlar, insanlara yönelik öneriler değil, doz uygulanan günlerde test edilen maddenin hayvan vücut ağırlığının kilogramı başına miligram cinsinden miktarıdır. Sıfır dozlu hayvanlara taşıyıcı madde verilmiştir.

Model	Doz grupları, mg/kg	Uygulama yolu ve süresi	NTP sonucu ve ilgili bulgu
Erkek F344/N sıçanlar	0, 5, 25, 50	Oral gavaj; haftada beş gün; iki yıl	Bir miktar kanıt: pankreas adacık hücreli adenomları ve adenom/karsinom birleşik olarak arttı.
Dişi F344/N sıçanlar	0, 5, 25, 50	Aynı program	Bu koşullar altında kanserojen aktiviteye ilişkin kanıt yok.
Erkek B6C3F1 fareler	0, 2.5, 12.5, 25	Oral gavaj; haftada beş gün; iki yıl	Bir miktar kanıt: ince bağırsak karsinomu ve adenom/karsinom birleşik olarak arttı. Malign lenfoma da ilişkili olmuş olabilir.
Dişi B6C3F1 fareler	0, 2.5, 12.5, 25	Aynı program	Kesin olmayan kanıt: malign lenfomada marjinal artışlar.

“Bir miktar kanıt”, “açık kanıt” kategorisine göre daha düşük kanıt gücüne sahip pozitif bir deneysel bulgu için kullanılan bir NTP kategorisidir. “Kesin olmayan”, belirsiz bir bulguyu tanımlar. Bu kategoriler kanıtın gücünü ifade eder; yüzdesel bir riski veya bir kanserojenin ne kadar güçlü olduğuna ilişkin bir sıralamayı değil.

Erkek sıçanlardaki sonuç, doz arttıkça sürekli yükselen bir basamak dizisi göstermemiştir. Pankreas adacık adenomu veya karsinomu, kontrollerin 4/50'sinde ve artan dozlarda sırasıyla 9/50, 14/50 ve 8/50 hayvanda görülmüştür. Yayımlanan makale yalnızca orta doz için istatistiksel anlamlılık bildirmektedir. Bu nedenle basit, doğrusal bir anlatım doğru değildir; ancak bu durum en yüksek dozun koruyucu olduğunu da göstermez. Adenom iyi huylu bir tümördür, karsinom ise kötü huyludur. Birleşik bir sonlanım noktası, sayılan her tümör kansermiş gibi tanımlanmamalıdır.

Farklı özetler neden çelişkili görünüyor?

Güncel PROVAYBLUE reçete bilgileri erkek sıçanlardaki pankreas bulgularını bildirir, ancak farelerde ilaca bağlı neoplastik bulgu olmadığını belirtir. Araştırma makalesi, farelerdeki neoplastik artışların istatistiksel olarak anlamlı olmadığını belirtirken pozitif eğilimlere dikkat çeker. Buna rağmen NTP, fareler için yukarıda gösterilen kategorileri belirlemiştir.

IARC hayvan çalışması analizi önemli bir istatistiksel ayrımı açıklığa kavuşturur: erkek farelerdeki bağırsak bulguları anlamlı doz eğilimleri göstermiştir, ancak doz verilen grupların hiçbiri kontrollerle yapılan ikili karşılaştırmalarda tek başına anlamlı değildi. Dozlar genelinde genel bir örüntüyü test etmek ile her grubu ayrı ayrı test etmek farklıdır. Okuyucular, tüm bu bulguları “farelerde kanser gelişti” veya “fare çalışması negatifti” şeklinde basitleştirmek yerine kaynağı ve kullanılan ifadeyi korumalıdır. Hiçbiri insanlarda ölçülmüş bir kanser oranı sunmaz.

Çalışma karşılaştırması: genetik hasar sonlanım noktaları

NTP Teknik Raporu 540'ın genetik toksikoloji bölümü farklı bir deney grubunu açıklar. S9, metabolik aktivasyonu modellemek için kullanılan ve karaciğer enzimleri içeren bir laboratuvar karışımıdır. S9'un bulunması, bir hücre testini tüm vücut maruziyet çalışmasına dönüştürmez.

Test sistemi	Gerçek maruziyet koşulları	Ölçülen sonlanım noktası ve sonuç
Bakteriyel mutasyon testleri, test edilen ikinci parti	Salmonella: 0.25–150 µg/plate; E. coli: 0.25–1,500 µg/plate; sıçan karaciğeri S9 ile ve olmadan	Test edilen suşlarda mutasyonlar arttı.
Kültüre edilmiş Çin hamsteri over hücreleri	Kardeş kromatit değişimi testi S9 olmadan 0.17–2.5 µg/mL, S9 ile 5 µg/mL'ye kadar konsantrasyonları içeriyordu; kromozom aberasyonu testinde 4.7–22 µg/mL kullanıldı	Pozitif değişim ve kromozom aberasyonu sonuçları.
Erkek fareler, akut deney	Tek intraperitoneal enjeksiyon: 25, 50 veya 150 mg/kg; örnekler 48 saatte	Kemik iliği veya kandaki mikronükleuslu eritrositlerde artış olmadı.
Erkek ve dişi fareler, tekrarlanan deney	Oral gavaj: 25, 50, 100 veya 200 mg/kg; üç ay boyunca haftada beş gün	Periferik kandaki mikronükleuslu eritrositlerde artış olmadı.

Mikronükleus, hücre bölünmesi sırasında kromozom kırılmasını veya kromozom kaybını yansıtabilecek küçük, ek bir çekirdek yapısıdır. Negatif bir kan hücresi testi, örneklenen bu hücrelerdeki söz konusu soruya yanıt verir. Her organdaki her tür DNA hasarını dışlayamaz. Buna karşılık, kültüre edilmiş hücrelerde pozitif bir test, bir kişinin dokularının hangi konsantrasyona ulaştığını göstermez.

Reçete bilgileri de bu genel örüntüyü kaydeder: pozitif bakteriyel ve kültüre hücre testleri, negatif fare mikronükleus testleri. Metilen mavisini yalnızca “genotoksik” veya “genotoksik değil” olarak tanımlamak, yorumlama açısından önemli bilgileri ortadan kaldırır.

Bunun insan maruziyeti açısından anlamı

Bu çalışmalar insanlar için doğrulanmış, kanser açısından güvenli bir günlük eşik sağlamaz. Bir sıçan dozunu vücut ağırlığı faktörüne bölmek; emilim, metabolizma, uygulama yolu, maruziyet sıklığı veya yaşam boyu süre farklılıklarını çözmez. Böyle bir işlem yalnızca dönüştürülmüş bir miktar verir, güvenlik kanıtı sağlamaz.

İki yıllık bir gavaj deneyi ile kısa süreli, tıbbi gözetim altında uygulanan intravenöz bir tedavi farklı sorular sorar. Bu ayrım doğrudan sayısal ekstrapolasyonu engeller; hayvan bulgularını ortadan kaldırmaz. Yararlı bir değerlendirme, tam bileşik ve formülasyon, miktar, uygulama yolu, sıklık, süre ve kullanım amacıyla başlar. “Birkaç damla” ifadesi hem konsantrasyonu hem de ölçülmüş hacmi belirtmez.

Metilen mavisi tıbbi bir nedenle uygulandıysa, yalnızca tümör bulguları bu tedavinin yararlarının risklerinden ağır basıp basmadığını belirleyemez. Tekrarlanan isteğe bağlı kullanım düşünülüyorsa, ölçülmemiş uzun vadeli kanser riski sıfır olarak tanımlanmamalıdır. İlaç etkileşimleri ve hemolize yatkınlık dahil daha yakın vadeli konular yan etkiler ve kontrendikasyonlar bölümünde ele alınmaktadır.

Daha fazla bilgi için, insan çalışmalarını hayvan ve hücre deneylerinden ayırmak üzere araştırma kütüphanesini kullanın. Her makale için temel soru, hangi maruziyetin test edildiği ve gerçekte hangi sonucun ölçüldüğüdür.