Mga benepisyo ng methylene blue sa puso: ebidensya sa tisyu, hayop, at klinika

Nakabasa ang isang mambabasa ng dalawang pahayag sa iisang linggo. Sinasabi ng isa na pinapahusay ng methylene blue ang respirasyon ng mitochondria sa puso ng mga dagang may diyabetis. Sinasabi naman ng isa na ginagamit ito sa mga ospital kaugnay ng operasyon sa puso. Madaling mahinuha na may mga benepisyo ang methylene blue para sa pagpalya ng puso o pangkalahatang proteksyon ng puso.

Pinaghahalo ng hinuha na iyon ang tatlong magkahiwalay na konsepto. Ang una ay isang biyokemikal na epekto sa loob ng nakahiwalay na mitochondria. Ang ikalawa ay pagbabago sa kimika ng tisyu sa labas ng katawan. Ang ikatlo ay isang klinikal na kinalabasan sa pasyente, gaya ng mas kaunting sintomas, mas kaunting pagpunta sa ospital, o mas mahabang buhay. Bawat isa ay may sariling prinsipyong sinusunod. Ang resulta sa isang antas ay hindi awtomatikong nalilipat sa kasunod na antas.

Pinananatiling magkahiwalay ng artikulong ito ang mga antas na iyon. Sinusuri nito ang pananaliksik sa mitochondria ng puso, pananaliksik sa tisyu ng puso at mga daluyan ng dugo ng tao, pananaliksik sa mga buo at buhay na hayop, at ang natatanging sitwasyon sa ospital kung saan naaapektuhan ng methylene blue ang sirkulasyon.

Talahanayan ng ebidensya tungkol sa puso

Ang talahanayan ang pangunahing gabay sa paksang ito. Inihihiwalay nito ang mga nakahiwalay na preparasyon ng tisyu, mga buo at buhay na hayop, at mga klinikal na sitwasyon dahil magkakaibang tanong ang sinasagot ng mga ito.

Antas ng ebidensya	Ano ang sinubok	Ano ang nagbago	Ano ang hindi nito naitatatag
Nakahiwalay na mitochondria ng puso, mga dagang may diyabetis at malulusog na daga	Panandaliang pagdaragdag ng 0.1 micromolar methylene blue sa mitochondria na binigyan ng mga substrate para sa complex I o complex II	Tumaas ang paggamit ng oxygen sa parehong uri ng substrate. Tumaas ang paglabas ng hydrogen peroxide sa mga substrate para sa complex I at bumaba sa succinate, isang substrate para sa complex II. Hindi nagbago ang pagpapanatili ng calcium.	Hindi nito ipinapakitang bumuti ang pagbomba ng puso, mga sintomas, o haba ng buhay ng isang buhay na pasyente. Walang daloy ng dugo sa mga coronary artery, pagkontrol sa presyon ng dugo, bato, nerbiyos, o interaksiyon ng mga gamot sa preparasyong ito.
Buong puso ng dagang may diyabetis, pangmatagalang pagbibigay ng dosis	Methylene blue sa 10 mg per kg per day, kasama ang echocardiography, pag-aaral sa hemodinamika, respirometry, at proteomics	Tumaas ang oksidasyon ng NADH, antas ng NAD, at aktibidad ng sirtuin 3, at bumaba ang acetylation ng lysine sa 83 lugar sa 34 protina ng mitochondria. Nagbago ang oksidasyon ng fatty acid at bumuti ang paggana ng puso sa mga hayop na may diyabetis. Hindi naitama ang mismong depekto ng complex I na kaugnay ng diyabetis.	Hindi nito naitatatag ang methylene blue bilang paggamot sa pagpalya ng puso sa tao. Hindi maaaring tuwirang ilapat ang resulta sa pagpalya ng puso ng tao dahil sa pagkakaiba ng species, modelo ng diyabetis, dosis, at mga pamalit na panukat ng kinalabasan.
Taba sa paligid ng puso at mga daluyan ng dugo ng tao, ex vivo	Epicardial at perivascular na taba mula sa 25 pasyenteng may pagpalya ng puso na sumasailalim sa operasyon sa puso, na inilagay sa 0.1 micromolar methylene blue sa loob ng 24 hours	Naroon ang parehong isoform ng monoamine oxidase, pangunahin ang MAO-A. Binawasan ng methylene blue ang ekspresyon ng MAO at mga reaktibong uri ng oxygen. Pinataas ng idinagdag na serotonin ang hydrogen peroxide sa pamamagitan ng MAO-A, at bahagyang binaligtad ng methylene blue ang pagtaas na iyon.	Ang tisyu sa labas ng katawan ay hindi isang pagsubok ng paggamot. Hindi nito ipinapakitang ang pag-inom ng methylene blue ay nagpapabuti sa paggana ng mga ventricle o sa mga klinikal na kinalabasan.
Mga buo at may malay na aso habang nag-eehersisyo	Panimulang dosis na sinusundan ng tuloy-tuloy na pagbubuhos ng bagong methylene blue habang nag-eehersisyo sa treadmill, kumpara sa saline	Bumaba ang ratio ng lactate sa pyruvate sa dugong arterial, na nagpapakita ng pagbabago sa redox, samantalang hindi nagbago ang dami ng dugong ibinobomba ng puso, tibok ng puso, kakayahang kumontra, presyon sa mga arterya, at mga tugon ng catecholamine habang nag-eehersisyo.	Hindi nito sinusuportahang ang pagbabago sa redox ay nagpapabuti sa kakayahang mag-ehersisyo o sa pagganap ng puso. Walang klinikal na pagpalya ng puso ang mga aso.
Mga sitwasyong hemodinamiko sa ospital	IV methylene blue para sa vasoplegia pagkatapos ng operasyon sa puso, karagdagang pangangalaga sa septic shock, at aprubadong paggamot sa acquired methemoglobinemia	Maaaring tumaas ang karaniwang presyon sa mga arterya at resistensiya ng mga daluyan ng dugo, at maaaring bumaba ang pangangailangan sa vasopressor sa mga piling kaso ng shock dahil sa pagluwang ng mga daluyan ng dugo. Bumababa ang methemoglobin sa methemoglobinemia, na nagpapanumbalik sa pagdadala ng oxygen.	Ang panandaliang suporta sa pamamagitan ng IV para sa presyon o pagdadala ng oxygen ay hindi ebidensya para sa pangmatagalang paggamot na iniinom para sa sakit sa mga coronary artery, atherosclerosis, o pagpalya ng puso. Magkakaiba ang paraan ng pagbibigay, dosis, tagal, at sakit.

Basahin muna ang huling hanay. Nasa hanay na iyon ang pagwawasto sa pananaw na madalas hindi isinasama sa mga pagtalakay sa mga pahayag tungkol sa methylene blue at puso.

Ano ang ipinapakita ng nakahiwalay na mitochondria ng puso

Sinubok ng pag-aaral sa pusong may diyabetis ang mitochondria na inalis mula sa malulusog na daga at sa mga dagang may diyabetis na dulot ng streptozotocin. Sinukat ng respirometry na may mataas na resolusyon ang paggamit ng oxygen. Sinukat naman ng mga pagsusuring gumagamit ng fluorescence ang hydrogen peroxide at pangangasiwa sa calcium.

Ang kapaki-pakinabang na di-inaasahang resulta ay ang pagdepende sa substrate. Sa glutamate at malate, na nagbibigay ng substrate sa complex I, pinataas ng methylene blue ang respirasyon ngunit pinataas din nito ang paglabas ng hydrogen peroxide. Sa succinate, na nagbibigay ng substrate sa complex II, pinataas nito ang respirasyon at pinababa ang hydrogen peroxide. Kaya hindi lubos na inilalarawan ng katawagang antioxidant ang kilos nito. Kung tataas o bababa ang mga reaktibong uri ng oxygen ay nakadepende sa kung aling landas ng respirasyon ang aktibo at sa kalagayang redox ng coenzyme Q.

Mas nililinaw ng isang kaugnay na pag-aaral sa mga dagang may diyabetis ang mekanismo. Gumaganap ang methylene blue bilang alternatibong tagapagdala ng electron. Tumutulong itong i-oxidize ang NADH tungo sa NAD, na nagpapataas sa aktibidad ng sirtuin 3, isang deacetylase sa mitochondria. Inaalis ng enzyme na iyon ang mga acetyl group mula sa mga residue ng lysine sa mga protina ng mitochondria. Sa pagsusuri ng proteomics, natuklasan ang mas mababang acetylation sa mga protinang sangkot sa pagdadala at oksidasyon ng fatty acid, siklo ng tricarboxylic acid, pagdadala ng electron, metabolismo ng amino acid, at iba pang pagdadala ng mga sangkap. Bumuti ang paggana ng puso sa mga dagang may diyabetis na ginamot kahit nanatili ang pinagbabatayang depekto ng complex I.

Isipin ito bilang pagbabago ng ruta ng mga electron sa halip na simpleng pag-aalis ng mga radical. Inilalagay ng gabay sa pagdadala ng electron sa mitochondria ang ideyang ito ng pagbabago ng ruta sa mas malawak na kadena. Nananatili itong paliwanag sa antas ng tisyu, hindi isang reseta.

Ano ang idinaragdag ng tisyu ng puso ng tao, at ano ang hindi nito maidaragdag

Ang pag-aaral sa tao ay isang hakbang na mas malapit sa mga pasyente nang hindi nagiging pagsubok ng paggamot. Kumuha ang mga siruhano ng epicardial na taba, na nasa mismong ibabaw ng puso, at perivascular na taba, na nakapalibot sa mga daluyan ng dugo, mula sa mga pasyenteng may pagpalya ng puso. Sa laboratoryo, inilagay ang mga sample sa mababang konsentrasyon ng methylene blue sa loob ng isang araw.

Parehong tisyu ang nagpakita ng ekspresyon ng mga enzyme na monoamine oxidase, pangunahin ng anyong MAO-A. Maaaring lokal na gumawa ang mga enzyme na ito ng mga reaktibong uri ng oxygen. Binawasan ng methylene blue ang ekspresyon ng MAO at pinababa ang mga palatandaan ng oxidative stress. Nang magdagdag ang mga mananaliksik ng serotonin, isang substrate ng MAO-A, tumaas ang hydrogen peroxide. Bahagyang binaligtad ng methylene blue ang pagtaas na iyon.

Mahalaga ito dahil itinuturing ngayon ang taba sa paligid ng puso at mga daluyan ng dugo bilang aktibong pinagmumulan ng mga senyal na nagpapasiklab ng pamamaga at oksidasyon sa sakit na cardiometabolic, hindi basta hindi aktibong panapin. Tinutukoy ng pag-aaral ang isang posibleng epekto ng methylene blue sa bahaging iyon ng tunay na tisyu ng tao.

Nananatili pa rin ang limitasyon. Ang dalawampu't limang sample mula sa operasyon, na nilagyan ng methylene blue sa labas ng katawan sa loob ng 24 hours, ay hindi makapagpapakitang ang nilunok na methylene blue ay nakararating sa bahaging iyon sa epektibong konsentrasyon, ligtas na nananatili roon, nagpapabago sa paggana ng puso, o nagpapabago sa mga kinalabasan. Para sa mga pangkalahatang tuntunin sa likod ng limitasyong iyon, tingnan ang paano basahin ang pananaliksik tungkol sa methylene blue.

Ano ang ipinapakita ng pag-aaral sa ehersisyo ng mga buo at buhay na hayop

Mahalaga ang pag-aaral sa mga aso pangunahin dahil wala itong nakitang inaasahang pagpapabuti. Tumakbo sa treadmill ang mga asong may malay sa dalawang antas ng hirap. Tumanggap ng saline ang isang grupo. Tumanggap ang isa ng panimulang dosis ng methylene blue na sinundan ng tuloy-tuloy na pagbubuhos. Tumanggap ang ikatlo ng methylene blue nang walang ehersisyo.

Talagang pinababa ng methylene blue ang ratio ng lactate sa pyruvate sa dugong arterial, isang panukat na kaugnay ng balanse ng NADH at NAD. Kaunti lamang ang pagbabago sa mga panukat ng dami ng dugong ibinobomba ng puso, tibok ng puso, presyon, at kakayahang kumontra habang nagpapahinga. Habang nag-eehersisyo, dumoble ang dami ng dugong ibinobomba ng puso at tumaas nang tatlo hanggang apat na ulit ang paggamit ng oxygen ng buong katawan sa parehong grupong tumanggap ng saline at methylene blue. Hindi binago ng methylene blue ang ugnayan ng dami ng dugong ibinobomba ng puso at paggamit ng oxygen.

Sa madaling sabi, nagbago ang redox ngunit hindi ang pagbomba ng puso. Ang isang biyokemikal na pagbabago ay hindi kinakailangang magbago sa isang tugong nakasalalay sa maraming sistema, gaya ng dami ng dugong ibinobomba ng puso habang nag-eehersisyo. Tuwirang mahalaga ang pagkakaibang iyon sa mga pahayag na ang mas magagandang sukat sa mitochondria ay nangangahulugang mas malakas ang puso habang kumikilos.

Iba ang paggamit sa ospital sa pangmatagalang paggamot

Gumagamit ang mga ospital ng IV methylene blue sa tatlong sitwasyong tila may kinalaman sa puso ngunit sumusubok sa magkakaibang tanong.

Una, ang vasoplegia pagkatapos ng operasyon sa puso ay nangangahulugan ng matinding pagkawala ng normal na pag-igting ng mga daluyan ng dugo sa kabila ng sapat na pagbomba ng puso. Karaniwang gumamit ang mga pagsubok ng humigit-kumulang 1.5 hanggang 2 mg per kg IV bilang iisang pagbubuhos. Ang paulit-ulit na natuklasan ay mas mataas na karaniwang presyon at resistensiya ng mga daluyan ng dugo, kasabay ng mas mababang pangangailangan sa vasopressor, nang walang pare-parehong pagtaas sa dami ng dugong ibinobomba ng puso. Nasa pahina ng ebidensya tungkol sa vasoplegia at septic shock ang detalyadong pagsusuri ng mga pagsubok.

Ikalawa, gumagamit ang karagdagang pangangalaga sa septic shock ng iba't ibang regimen sa IV, kabilang ang regimen noong 2023 na 100 mg na ibinuhos sa loob ng anim na oras araw-araw para sa tatlong dosis. Bumaba mula 94 tungo sa 69 na oras ang median na tagal bago maihinto ang mga vasopressor, samantalang magkatulad ang bilang ng namatay at tagal ng paggamit ng bentilador. Ang mga sumunod na pinagsamang pagsusuri ay nagpapahiwatig ng posibleng pagbawas sa panandaliang pagkamatay, ngunit mababa ang antas ng katiyakan at naaapektuhan ito ng pagpili ng mga pagsubok. Ang mas matibay na pahayag ay pagbawas sa pangangailangan sa vasopressor, hindi napatunayang pagpapahaba ng buhay.

Ikatlo, ang acquired methemoglobinemia ang aprubadong indikasyon para sa IV, karaniwang 1 mg per kg IV na maaaring ulitin nang isang beses kung kailangan. Dito, pinapanumbalik ng methylene blue ang paggana ng hemoglobin at paghahatid ng oxygen. Bumubuti ang mga sintomas sa dibdib dahil bumubuti ang pagdadala ng oxygen, hindi dahil binabago ng methylene blue ang estruktura ng puso.

Wala sa mga sitwasyong ito ang sumusubok sa araw-araw na pag-inom ng methylene blue para sa talamak na pagpalya ng puso, sakit sa mga coronary artery, o pag-iwas sa sakit. Hindi ito nakalista bilang inirerekomendang pangmatagalang paggamot sa kasalukuyang mga gabay sa pangangalaga para sa pagpalya ng puso at sakit sa mga coronary artery. Ginagawa ng ebidensya tungkol sa presyon ng dugo ang parehong pagkakaiba sa paraan ng pagbibigay at sitwasyon pagdating sa pag-igting ng mga daluyan ng dugo: ang tugon ng presyon sa IV habang may shock ay hindi nakapaghuhula sa magiging sukat ng presyon sa bahay mula sa isang produktong iniinom.

Anumang pagsusuri sa hinaharap ng mga pahayag tungkol sa talamak na sakit ay mangangailangan ng datos mula sa mga randomisadong pagsubok tungkol sa mga sintomas, paggana, pagkakaospital, at kaligtasan gamit ang mismong regimen na iniinom, hindi ng isa pang pagsusuri sa mitochondria.

Mga tanong sa kaligtasan na dapat munang linawin ng mga mambabasang may sakit sa puso

Madalas umiinom ang mga pasyenteng may sakit sa puso ng ilang gamot na may interaksiyon sa isa't isa. Dapat mauna ang tatlong pagsusuri sa kaligtasan bago ang anumang pag-asa batay sa mekanismo.

Una, ang methylene blue ay isang malakas na inhibitor ng monoamine oxidase. May babala sa kahon ang label ng IV tungkol sa serotonin syndrome kapag kasama ang mga SSRI, SNRI, MAO inhibitor, at ilang opioid. Kabilang sa mga sintomas ang pagkabalisa, pagkalito, lagnat, pagpapawis, pabagu-bagong tibok ng puso o presyon, panginginig, paninigas ng mga kalamnan, at clonus. Dapat magdala ang mga pasyenteng may sakit sa puso ng kumpletong listahan ng mga gamot sa isang clinician o parmasyutiko at hindi dapat kusang huminto sa mga antidepressant o gamot sa pananakit.

Ikalawa, isang kontraindikasyon ang kakulangan sa glucose-6-phosphate dehydrogenase dahil maaaring magdulot ang methylene blue ng matinding hemolysis. Hindi maaalis ang panganib na ito dahil lamang normal ang sukat ng pulse oximeter. Maaari ring baluktutin ng methylene blue ang mga sukat ng oximeter at ilang monitor na ginagamit sa anesthesia, na isa sa mga dahilan kung bakit patuloy na minomonitor ang paggamit nito sa ospital.

Ikatlo, ang pangangatwiran batay sa mga biyokemikal na landas ay hindi gabay sa dosis. Kumikilos ang mga nitrate sa pamamagitan ng nitric oxide at cyclic GMP. Maaaring pahinain ng methylene blue sa mga eksperimento ang pagluwag ng mga daluyan ng dugo na dulot ng nitric oxide, ngunit hindi nito ipinapakitang ligtas nitong makokontra ang isang nitrate o mapapalitan ang iniresetang gamot sa puso. Kabilang sa mga naiulat na epekto ng IV methylene blue sa presyon ng dugo ang parehong altapresyon at mababang presyon, pati mabilis na tibok ng puso at mga arrhythmia, kaya mahalaga ang pagsubaybay.

Simple ang praktikal na tuntunin. Ang mga natuklasan sa tisyu at hayop ay dahilan upang magsagawa ng maingat na mga pagsubok, hindi dahilan upang gamutin nang sarili ang isang kondisyon sa puso. Sinumang may pagpalya ng puso, sakit sa mga coronary artery, arrhythmia, o aparatong pangpuso ay dapat talakayin sa pangkat ng pangangalaga sa puso ang anumang pagkakalantad sa methylene blue, na may tala ng produkto, konsentrasyon, dami, paraan ng pagbibigay, oras, at mga sintomas.