Paul Ehrlich we metilen gögi: boýag synaglary

Paul Ehrlich-iň lukmançylyga goşandy derman däldi. Ol dermana nähili garamalydygy baradaky garaýyşdy.

1878-nji ýylda ol giriş bölümi "Reňklemegiň himiki düşünjesi" diýlip atlandyrylan doktorlyk dissertasiýasyny tabşyrdy. Onuň esasy pikiri dokumanyň kesimini reňklemek bilen mata bölegini boýamagyň birmeňzeş ýörelgä eýerýändigidi. Iki ýagdaýda-da reňk boýag bilen materialyň arasyndaky himiki ýakynlyk sebäpli birleşýär; munuň sebäbi dokumanyň sorujylygy, ýaglylygy ýa-da pigmenti saklamaga amatly görnüşi däldir. Ehrlich öz doganoglany, patolog Karl Weigert-iň reňklenen kesimleri taýýarlaýşyna syn edip ulalypdy. Onuň ünsüni çeken zat şekiller däl-de, boýagyň nirä barjagyny saýlaýandygy boldy.

Bu pikir sada bolup görünýär. Emma beýle däl. Eger boýag dokuma himiki sebäplere görä baglanýan bolsa, onda reňklenişiň paýlanyşy şol dokumanyň himiýasy baradaky maglumatdyr. Reňklenen mikroskop preparaty diňe şekil bolmagyny bes edip, ölçeg serişdesine öwrülýär.

Ol bu pikiri derrew ösdürdi. 1880-nji ýylda metilen gögüni kislotaly fuksin bilen garyşdyryp, garyndyny bitarap reňkleýji, ýagny neutralen Farbkörper diýip atlandyrdy. Bu garyndy şol döwürde aýratynlykda ulanylýan boýaglaryň tapawutlandyryp bilmeýän ak gan öýjükleriniň dürli görnüşlerini tapawutlandyrýardy. Iki ýyl soň ol inçekesel basillalaryny reňklemek üçin metil melewşesini ulanýan usuly hödürledi, Koch bolsa bu usuly öz işinde kabul etdi.

Soňra bu tejribelere umumy esas beren nazaryýet aýratyn meseledir, onuň senesi bolsa köplenç nädogry ýönekeýleşdirilýär. Ehrlich-iň gapdal zynjyr nazaryýeti — maddanyň öýjüge täsir etmeginiň sebäbini olaryň himiki taýdan gabat gelýändigi bilen düşündirýän pikir — boýag synaglarynyň ýyllaryna däl-de, 1890-njy ýyllara degişlidir. Öňki işler bolsa munuň başlangyç ynamyny döretdi: saýlaýjylyk himiki häsiýetdir, şonuň üçin ony tötänden tapmagyň ýerine gözlemek mümkin.

Boýagy karta öwüren synag

1885-nji ýylda Ehrlich organizmiň kisloroda bolan talaby barada monografiýa çap etdi; onuň goşmaça ady reňk arkaly seljeriş barlagydy. Ulanylan usul reňki okislenme derejesine bagly boýaglary sanjym etmekden, soňra dürli organlaryň olary nähili gaýtarýandygyny ýa-da üýtgetmän saklaýandygyny deňeşdirmekden ybaratdy. Boýag termometr ýaly gural hökmünde ulanylýardy: ol dokumanyň içinde göni gözegçilik edip bolmaýan şertler barada maglumat berýärdi. Ehrlich-iň öz aýtmagyna görä, maksat belli boýaglaryň kömegi bilen diri organlaryň gaýtaryjylyk güýjüni kesgitlemekdi.

Metilen gögi baradaky netije 1886-njy ýylda, öňki ýylyň dekabrynda lukmançylyk jemgyýetiniň öňünde okalan boýagyň diri nerw maddasy bilen reaksiýasy baradaky makalada peýda boldy. Metilen gögi diri haýwanyň gan aýlanyş ulgamyna girizildi, soňra dokumanyň ýuka kesimleri alnyp, howa bilen galtaşdyryldy. Şeýdip, ýygnanan reňksiz boýag gaýtadan okislenip gök reňke öwrüldi we nirede ýygnanandygyny görkezdi. Nerw öýjükleri we nerw süýümleri reňki kabul etdi; bu saýlaýjylyk şeýle ýeterlikdi welin, usul nerw dokumasyny görkezmegiň adaty usulyna öwrüldi. Birleşme indi diňe iş stolunda duran öli dokuma kesimine çalynýan reňkleýji madda däldi. Ol diri bedeniň içinde özbaşdak paýlanýan bellikdi, bu paýlanyşy bolsa okap bolýardy.

Iki synagyň hem düýbünde duran häsiýeti açyk aýtmak gerek, sebäbi bu taryhdaky beýleki zatlaryň ählisi şoňa bagly. Metilen gögi gaýdymly üýtgeýär. Onuň gaýtarylan görnüşi — leýkometilen gögi — reňksizdir, kislorod bilen galtaşanda bolsa ol ýene gök kationa öwrülýär. Boýagyň glýukozaly ergini ýapyk gapda reňksizdir; gap açylsa, ol gök reňke öwrülýär. Ehrlich-iň reňklenen kesimleri howa bilen birlikde demir hloridi bilen hem işläp, reňkiň gaýdyp gelşine syn etmek arkaly bu ýagdaýy gönüden-göni görkezendigi habar berilýär. Daş-töwereginiň okislenme-gaýtarylma ýagdaýyna görä reňkini üýtgedýän boýag şol gurşawy barlamagyň serişdesidir.

Şeýlelikde, iki häsiýet bir ýerde jemlendi. Boýag bir dokumany beýlekisinden tapawutlandyryp bilýärdi. Şeýle hem okislenme derejesiniň üýtgemegi bilen boýagyň reňkini ýüze çykaryp ýa-da ýitirip bolýardy.

Yza seredilende, ikinji häsiýet himioterapiýanyň başlangyjydyr. Eger birleşme dokumanyň bir görnüşine baglanyp, beýlekisine baglanmaýan bolsa, şol birleşme organizmleriň bir görnüşine baryp, beýlekisine barmazlygy hem mümkin. Ehrlich bu netijäni gönüden-göni beýan etdi: eger kesel dörediji saýlanyp reňklenip bilinýän bolsa, bu reňkleniş şol kesel döredijä mahsus zyýany görkezip biler. Şonuň üçin boýag hassanyň özüne däl-de, bedene aralaşan organizme gönükdirilen derman hökmünde ulanylyp bilerdi.

Hassada geçirilen ilkinji synag gyzzyrma üçin däldi. 1890-njy ýylda Ehrlich psihiatr Arthur Leppmann bilen bilelikde metilen gögüniň myşsalarda, bogunlarda we siňirlerde newralgik hem-de rewmatiki ýagdaýlar bilen bagly agyryny ýeňledendigini habar berdi. Iki alym dermanyň ruhy kesellere täsir edip biljekdigini ara alyp maslahatlaşdy we synap görmezligi karar etdi. Genuýaly italýan lukmany Pietro Bodoni bolsa muňa garamazdan synagy geçirdi. Onuň 1899-njy ýyldaky makalasynyň ady psihozyň dürli görnüşlerinde köşeşdiriji täsir baradaky habardy: ol tolgunan on dört hassanyň köşeşendigini beýan etdi we Genuýanyň beýleki lukmanlarynyň hem boýagy şol maksat bilen eýýäm ulanýandygyny belledi. Köşeşdiriji täsir keseliň özüne täsir etmek däldir; bu taryhda şol tapawut gaýta-gaýta ýüze çykýar.

Gyzzyrma baradaky iş 1891-nji ýylda patolog Paul Guttmann bilen bilelikde Berliniň Moabit hassahanasynda geçirildi. Metilen gögi iki hassa berildi we hasabat 1891-nji ýylyň 28-nji sentýabryndaky Berliner klinische Wochenschrift neşirinde çap edildi. Birinji ýagdaýda hassa 29-njy iýunda agşam boýagyň 0.5 g mukdaryny birbada kabul etdi; garaşylan tutgaý doly ýüze çykmady, soňra ýazga alnan ýeke-täk şikaýat bolsa peşewiň gök reňkde bolmagy bilen birlikde ýeňil agyryly we kyn peşew çykarmakdy. Gyzzyrma tutgaýlary ilkinji günlerde ýitdi, parazitler bolsa iň giç sekizinji güne çenli gandan ýok boldy. Awtorlaryň öz jemlemesine görä, olaryň garaşan netijeleri doly amala aşypdy. Gözegçilik topary bolmadyk iki ýagdaý subutnama däldir. Häzirki zaman synaglaryny hem öz içine alýan metilen gögi we gyzzyrma baradaky has giňişleýin maglumat aýratyn sahypada berilýär. Bu ýerde gyzykly sorag has çäklidir: Ehrlich-iň esaslandyrmasynyň näçe bölegi parazit bilen synalanda öz güýjüni saklady?

Esaslandyrmanyň dogry çykan we şowsuz bolan ýerleri

Mehanizm baradaky pikirleriň köpüsi, iň bolmanda Ehrlich-iň teklip eden görnüşinde, saklanyp galmady. Ýasy üç halkaly kationyň parazitiň DNK-synyň esas jübütleriniň arasyna girýändigi baradaky tertipli düşündiriş Plasmodium babatynda barlaga döz gelmeýär. Metilen gögi ýokuşan gyzyl gan öýjügi tarapyndan şeýle aňsat gaýtarylýar welin, ol parazite asla tekiz kation görnüşinde ýetmeýär. Akridin boýaglaryna laýyk gelýän aralaşma düşündirişi bu boýaga laýyk gelmeýär.

Subutnamalaryň goldaýan düşündirişi has çylşyrymlydyr. Metilen gögi hassada ýetip bolýan konsentrasiýalarda parazitiň glutation reduktazasyny päsgellendirýär. Ol gemiň gemozoin görnüşine öwrülmegini böwetleýär. Gemozoin parazitiň gemoglobini öz siňdirişiniň netijesinde zäherlenmezlik üçin emele getirýän inert pigmentidir. Bu böwetleme hlorohiniňki bilen takmynan deň derejede, hininiňkiden bolsa has güýçlüdir. Onuň okislenme-gaýtarylma aýlawy kislorodyň reaktiw görnüşlerini eýýäm öndürýän öýjükde olaryň goşmaça döremegine hem getirýär. Bularyň haýsynyň esasy mehanizmdigi ýa-da ählisiniň goşant goşýandygy heniz anyk çözülmedi.

Ýene bir çylşyrymly ýagdaý bar, bu birleşme baradaky islendik taryhy pikiri nähili okamalydygymyza hem ol täsir etmelidir. Şol döwürde söwdada satylýan metilen gögi ýekeje madda däldi. Nusgalarda bir metil topary aýrylan ýakyn birleşme bolan Azure B bardy, uzak saklanan erginlerde bolsa onuň mukdary artýardy. Azure B başga nyşanalara gönükýän metahromatik boýagdyr: ol iki zynjyrly DNK-ny goýy gök, RNK-ny bolsa ýaşyl reňkleýär. Barýan ýerleri tapawutly iki boýagyň hiç kimiň ýazga almadyk gatnaşyklarda garyndysy, onuň içindäki metilen gögüniň näme edendigini anyk kesgitlemäge esas bolup bilmez.

Boýagyň özi hiç haçan hininiň ornuny tutmady. Usul bolsa has üstünlikli boldy. Ehrlich-iň okuwçysy Wilhelm Roehl boýag we derman birleşigi IG Farben-de işläp, boýag önümlerini tropiki keseller üçin derman hökmünde ösdürmegini dowam etdirdi we ýetmeýän guraly hödürledi: guş gyzzyrmasy ýokuşdyrylan kanareýka dalaşgär birleşmeleri yzygiderli barlamak üçin ulanyldy. Soňra Werner Schulemann gapdal zynjyry üýtgetdi we alnan fenotiazininiň duzy tejribede döredilen ýokançlygy bejerdi. Emma ol henizem hassalary gök reňke öwürýärdi.

Uzak wagt saklanyp galan netije boýagyň özi-de, halka ulgamy-da däl-de, gapdal zynjyr boldy. Dialkilaminoalkilamino toparynyň goşulmagy molekulanyň özüni alyp barşyny üýtgetdi we bu bölek soňraky ähli gurluş üýtgetmelerinde saklanyp galdy. Şol topar saklanyp, fenotiazininiň halkasy akridin bilen çalşyrylsa, hinakrin alynýar. Onuň ýerine hinolin goýulsa, hlorohin alynýar. Gyzzyrma garşy serişdeleriň sanawynda henizem bar bolan pamahin, primahin we amodiahin hem şol topary göterýär. Bejeriş serişdesi hökmünde şowsuz bolan birleşme üstünlik getiren bölegi berdi.

Antipsihotikler bilen baglanyşyk dermanyň üsti bilen däl-de, halkanyň üsti bilen geçýär. Metilen gögüniň gurluşynyň anyklanmagy Heinrich August Bernthsen-i 1883-nji ýylda esasy fenotiazin ýadrosyna getirdi. Şol esasy gurluşyň dürli çalşyjylar bilen üýtgedilen görnüşleriniň üstünde Rhône-Poulenc-iň himikleri 1940-njy ýyllarda antihistamin serişdelerini gözläp işlediler. Şol birleşmeleriň biri 1950-nji ýylyň ahyryna golaý sintezlenip, hirurg Henri Laborit tarapyndan synag edildi; ol birleşmäniň hassalary asuda we biperwaý ýagdaýa getirýändigini gördi. Onuň maniýaly hassada ilkinji çap edilen psihiatrik ulanylyşy 1952-nji ýylyň ýanwarynda boldy. Ilkinji antipsihotik Ehrlich-iň gyzzyrma garşy dermanynyň neslinden has köp, onuň başda ulanan boýagynyň uzak garyndaşydyr.

Bu wakadan saklap galmaga mynasyp üç endik

"Lukmançylykda ulanylan ilkinji sintetiki derman" bir kategoriýany aňladýar, emma zerur düşündirişler bu söz düzüminiň aňladýan çäginden has giňdir. Bu söz düzümi durnukly häsiýetnama öwrüldi; Neurobiology of Aging žurnalynda çap edilen Schirmer we kärdeşleriniň köp salgylanylýan syny metilen gögüni lukmançylykda ulanylan iň ilkinji doly sintetiki derman diýip atlandyrýar. Hloral gidrat sintetiki köşeşdiriji hökmünde 1869-njy ýylda, ýagny ýigrimi ýyldan hem öň girizilipdi. Jogabyň bir bölegini 1891-nji ýyldaky makalanyň özi berýär, sebäbi awtorlar gyzzyrma garşy eýýäm şowsuz bolan sintetiki gyzgyny peseldiji serişdeleri, şol sanda hinolini, antipirini we antifebrini agzaýarlar. Ehrlich-iň sifilis üçin öz arsenli dermany bolsa has soň peýda boldy. Bu pikiriň gorap boljak görnüşi ilkinjilik däl-de, usul baradadyr: metilen gögi saýlaýjylygyň himiki nazaryýetine esaslanyp, belli bir organizme garşy täsir etmek üçin saýlanan iň irki sintetiki birleşmeleriň biridir.
Saýlaýjy paýlanyş saýlaýjy peýda diýmek däldir. Ehrlich-iň 1886-njy ýyldaky netijesi boýagyň nerw dokumasyna barýandygyny görkezdi. Birleşmäniň nirä barýandygy bilen ol ýere baranda näme edýändigi iki dürli ölçegdir, birinjisini ölçemek bolsa has aňsatdyr. Şondan bäri metilen gögi we beýni baradaky pikirleriň köpüsi hut şu aralykda orun alyp gelýär.
Arassalyk marketingiň däl-de, subutnamanyň bir bölegidir. Taryhy maglumatlar hut şu sebäpli näbellidir. Gurluşdaky kiçijik tapawutlar bu birleşmäniň nirä barýandygyny üýtgedýär. Şonuň üçin seljeriş şahadatnamasy önümiň synagdan geçirilýändigi baradaky umumy beýan hökmünde hödürlenmän, belli bir tapgyra degişli bolmalydyr. Diňe agyr metallary barlap, farmakopeýa monografiýasyna laýyk gelýändigini aýdýan satyjy hasabatyň tassyklaýan çäginden çykýar. Blupreme metilen gögüni derman öndürijiden alýar we monografiýada görkezilen talaplaryň doly toplumyny barlaýar: maddanyň şahsyýetini, arassalygyny, organiki garyndylary, galyndy eredijileri, element garyndylaryny, ýakylandan soňky galyndyny, mikrob çäklerini we bakterial endotoksinleri. Hasabat önüm bilen birlikde çap edilýär, USP derejeli metilen gögi sahypasy bolsa şol çäkleri we näme üçin ilki Azure B netijesini gözlemelidigini düşündirýär.

Seneler boýunça çeşmeleriň yzygiderliligi

Sene	Näme edildi	Nirede ýazga alyndy
1878	Doktorlyk dissertasiýasy reňklemegiň we mata boýamagyň himiki ýakynlygyň şol bir ýörelgesine eýerýändigini öňe sürýär	Ehrlich, dissertasiýa, Leipzig, 1878; onuň birinji bölümi "Reňklemegiň himiki düşünjesi" diýlip atlandyrylýar
1880	Metilen gögi bilen kislotaly fuksiniň garyndysy, ýagny "bitarap reňkleýji", ak gan öýjükleriniň görnüşlerini tapawutlandyrýar	Krafts, Hempelmann we Skórska-Stania, Parasitol Res 111:1-6, 2012
1882	Inçekesel basillalaryny reňklemek üçin metil melewşesini ulanýan usul Berlin lukmançylyk jemgyýetine hödürlenýär we indiki ýyl çap edilýär	Ehrlich, Berliner klinische Wochenschrift 20:13, 1883
1885	Reňk arkaly seljeriş monografiýasy organlaryň gaýtaryjylyk güýjüni deňeşdirmek üçin okislenme-gaýtarylma boýaglaryny ulanýar	Ehrlich, Das Sauerstoff-Bedürfniss des Organismus, Berlin, 1885
1886	Diri haýwana sanjym edilen metilen gögi nerw dokumasyny saýlap belleýär	Ehrlich, "Diri nerw maddasynyň metilen gögi bilen reaksiýasy barada", Deutsche Medizinische Wochenschrift 12(4):49-52, 1886
1888	Metilen gögi eozin bilen bilelikde gan çalgy preparatlarynda gyzzyrma parazitini reňkleýär	Chęciński, Centralblatt für Bakteriologie und Parasitenkunde 3(15):457-460, 1888
1890	Metilen gögüniň newralgik we rewmatiki agyryny ýeňledýändigi habar berilýär	Ehrlich we Leppmann, Deutsche Medizinische Wochenschrift 16(23):493-494, 1890
1891	Berliniň Moabit hassahanasynda gyzzyrmaly iki hassa metilen gögi berilýär	Guttmann we Ehrlich, "Metilen gögüniň gyzzyrma täsiri barada", Berliner klinische Wochenschrift 28(39):953-956
1897	Gapdal zynjyr nazaryýeti difteriýa syworotkasy baradaky makalada kämil görnüşinde beýan edilýär	Ehrlich, Klinisches Jahrbuch 6:299-326, 1897
1899	Psihozyň dürli görnüşlerinde metilen gögüniň köşeşdiriji täsiri habar berilýär	Bodoni, Clinica Medica Italiana 24:217-222, 1899
1926	Ýokuşdyrylan kanareýka gyzzyrma garşy serişdeleri yzygiderli barlamagyň guralyna öwrülýär	Roehl, Deutsche Medizinische Wochenschrift 52, 1926
1932	Gapdal zynjyryň çalşyrylmagy tejribede döredilen ýokançlygy bejerýär	Schulemann, Proc R Soc Med 25:897-905, 1932
1934	Akridin halkasy hinolin bilen çalşyrylýar we hlorohin alynýar	Krafts we kärdeşleri, 2012, Bayer arhiwiniň materiallaryna esaslanýar
1950	Soňra hlorpromazin diýlip atlandyrylan, çalşyjylar bilen üýtgedilen fenotiazin Rhône-Poulenc-de sintezlenýär; 1952-nji ýylda çap edilýär	Charpentier we kärdeşleri, Comptes rendus de l'Académie des Sciences 235:59-60, 1952
1952	Hlorpromaziniň ilkinji çap edilen psihiatrik ulanylyşy	Delay, Deniker we Harl, Annales médico-psychologiques 110:112-117, 1952

Ehrlich-den öňki boýag himiýasyny we ondan soňky derejeleri hem-de talaplary öz içine alýan möhüm wakalaryň seneli yzygiderliligi metilen gögüniň taryhy sahypasynda aýratyn berilýär. Birleşmäniň öz şahsyýeti bolsa metilen gögi näme sahypasynda düşündirilýär.

Bu beýanyň esasyny düzýän we Krafts, Hempelmann we Skórska-Stania-nyň 2012-nji ýyldaky synynda gaýtadan çap edilen surat materiallary deň ähmiýetli däldir; bir mysal munuň sebäbini görkezýär. 1891-nji ýyldaky şekil synagyň ilkinji ýazgysydyr; onuň gapdalyndaky 1910-njy ýyldaky portret bolsa diňe abraýyň senesini görkezýär. Andersag-yň 1934-nji ýyldaky depderiniň sahypalary hinolin bilen çalşyrylmagyň himigiň öz eli bilen ýazylan göni yzlarydyr.

Ehrlich-iň boýag synaglarynyň dogruçyl jemlemesi şudur: ol saýlaýjylygy-da, nyşanany-da dogry kesgitledi, emma mehanizmde ýalňyşdy. Metilen gögi hakykatdan-da nerw dokumasynda toplanýar we gyzzyrma parazitine zyýan ýetirýär. Emma ikinjisini birinjisi sebäpli etmeýär, onuň ikisi üçin hem hödürlän himiki sebäbi bolsa nädogrudy. Onuň jedelsiz görkezen zady dogry mehanizmden hem has uzak ýaşady: birleşmäni tötänden tapmagyň ýerine saýlamak mümkin, ony hiç kim hassa bermezden öň toplanan subutnamalaryň esasynda saýlamak mümkin.