Makala
Metilen gögi we ýürek saglygy: dokuma barlaglary, haýwan modelleri we kliniki kontekst
Okyjy şol bir hepdede iki beýannama duş gelýär. Birinde metilen gögüniň süýji keselli alakalaryň ýüreginde mitohondrial dem alyşy gowulandyrýandygy aýdylýar. Beýlekisinde bolsa onuň ýürek operasiýalary bilen baglanyşykly ýagdaýlarda hassahanalarda ulanylýandygy aýdylýar. Bulardan metilen gögüniň ýürek ýetmezçiliginde ýa-da ýüregi umumy goramakda peýda berýändigi barada tebigy netije çykarylýar.
Bu netije üç aýry düşünjäni garyşdyrýar. Birinjisi izolirlenen mitohondriýalaryň içindäki biohimiki täsir. Ikinjisi bedeniň daşyndaky dokumanyň himiki ýagdaýynyň üýtgemegi. Üçünjisi bolsa hassada alamatlaryň azalmagy, hassahana ýüz tutmalaryň seýrekleşmegi ýa-da ömrüň uzalmagy ýaly kliniki netije. Bularyň hersiniň öz işleýiş ýörelgesi bar. Bir derejedäki netije indiki derejä awtomatik geçmeýär.
Bu makala şol derejeleri aýry saklaýar. Onda ýürek mitohondriýalaryndaky işler, adamyň ýürek-damar dokumasyndaky işler, tutuş haýwan organizmindäki işler we metilen gögüniň gan aýlanyşygyna täsir edýän aýratyn hassahana ýagdaýy gözden geçirilýär.
Ýürek boýunça subutnamalaryň matrisasy
Tablisa bu mowzugyň esasy ýol kartasydyr. Ol izolirlenen dokuma preparatlaryny, tutuş haýwan organizmlerini we kliniki ýagdaýlary aýry görkezýär, sebäbi olar dürli soraglara jogap berýär.
| Subutnama derejesi | Näme barlandy | Näme üýtgedi | Nämäni tassyklamaýar |
|---|---|---|---|
| Süýji keselli we sagdyn alakalaryň izolirlenen ýürek mitohondriýalary | I ýa-da II kompleksiň substratlary bilen üpjün edilen mitohondriýalara gysga möhletli täsir üçin 0.1 mikromolýar metilen gögüniň goşulmagy | Substratlaryň iki görnüşinde-de kislorod sarp edilişi ýokarlandy. Wodorod peroksidiniň bölünip çykmagy I kompleksiň substratlarynda ýokarlandy, II kompleksiň substraty bolan suksinatda bolsa peseldi. Kalsiý saklamak ukyby üýtgemedi. | Bu diri hassada ýüregiň gan sorujy işiniň, alamatlaryň ýa-da diri galmagyň gowulandyrlandygyny görkezmeýär. Preparatda koronar gan akymy, gan basyşynyň sazlanmagy, böwrekler, nerwler ýa-da dermanlaryň özara täsiri ýok. |
| Süýji keselli alakanyň organizmden aýrylmaýan ýüregi, dowamly dozalama | Her gün her kg üçin 10 mg metilen gögi; ehokardiografiýa, gemodinamiki barlag, respirometriýa we proteomika bilen bahalandyrmak | NADH-niň oksidlenmegi güýçlendi, NAD ýokarlandy, sirtuin 3 işjeňligi artdy we 34 mitohondrial belogyň 83 ýerinde liziniň asetillenmegi azaldy. Ýag kislotalarynyň oksidlenmegi üýtgedi we süýji keselli haýwanlarda ýürek işi gowulandy. Süýji keseli bilen baglanyşykly I kompleksiň näsazlygynyň özi düzedilmedi. | Bu metilen gögüniň adamlarda ýürek ýetmezçiliginiň bejergisidigini tassyklamaýar. Haýwan görnüşi, süýji keseliniň modeli, doza we orun tutujy ahyrky görkezijiler netijeleri adamyň ýürek ýetmezçiligine göni geçirmäge mümkinçilik bermeýär. |
| Adamyň ýürek-damar ýag dokumasy, ex vivo | Ýürek operasiýasy edilýän, ýürek ýetmezçiligi bolan 25 hassadan alnan epikardial we damarlaryň töweregindäki ýag dokumasy, 24 sagatlap 0.1 mikromolýar metilen gögi bilen inkubasiýa edildi | Monoamin oksidazanyň iki izoformasy hem bardy, esasan MAO-A. Metilen gögi MAO ekspressiýasyny we kislorodyň reaktiw görnüşlerini azaltdy. Goşulan serotonin MAO-A arkaly wodorod peroksidini ýokarlandyrdy, metilen gögi bolsa bu ýokarlanmany bölekleýin yzyna gaýtardy. | Bedeniň daşyndaky dokuma bejergi synagy däldir. Bu metilen gögüni kabul etmegiň garynjyklaryň işini ýa-da kliniki netijeleri gowulandyrýandygyny görkezmeýär. |
| Fiziki maşk wagtynda huşy ýerinde bolan itleriň tutuş organizmi | Ylgaw ýolunda maşk wagtynda täze metilen gögüniň başlangyç ýükleme dozasy we üznüksiz infuziýasy, fiziologik ergin bilen deňeşdirildi | Arteriýa ganyndaky laktatyň piruwata gatnaşygy peseldi, bu redoks üýtgemesini görkezdi; emma maşk wagtynda ýüregiň minutlyk gan çykaryşy, ýürek urşunyň ýygylygy, ýygrylmak ukyby, arteriýa basyşy we kateholamin jogaplary üýtgemedi. | Bu redoks üýtgemesiniň fiziki işjeňlik ukybyny ýa-da ýüregiň işini gowulandyrýandygyny goldamaýar. Itlerde kliniki ýürek ýetmezçiligi ýokdy. |
| Hassahanadaky gemodinamiki ýagdaýlar | Ýürek operasiýasyndan soňky wazoplegiýada IV metilen gögi, septiki şokda goşmaça bejergi we gazanylan metgemoglobinemiýanyň ygtyýarly bejergisi | Saýlanan damar giňelmesi bilen baglanyşykly şok ýagdaýlarynda ortaça arteriýa basyşy we damar garşylygy ýokarlanyp, wazopressora bolan zerurlyk peselip biler. Metgemoglobinemiýada metgemoglobin azalýar we kislorod daşamak ukyby dikeldilýär. | Basyşy ýa-da kislorod daşalmagyny ýiti ýagdaýda IV goldamak koronar keseliň, aterosklerozyň ýa-da ýürek ýetmezçiliginiň dowamly agyzdan bejergisi üçin subutnama däldir. Giriş ýoly, doza, dowamlylyk we kesel tapawutlanýar. |
Ilki soňky sütündäki maglumatlary okaň. Bu sütün metilen gögüniň ýürege täsiri baradaky maglumatlaryň köpüsinde goýberilýän düşünje düzedişini öz içine alýar.
Izolirlenen ýürek mitohondriýalary näme görkezýär
Süýji keselli ýürek boýunça barlagda sagdyn alakalardan we streptozotosin bilen süýji keseli döredilen alakalardan aýrylyp alnan mitohondriýalar barlandy. Ýokary takyklykly respirometriýa kislorodyň sarp edilişini ölçedi. Flýuoressent seljermeler wodorod peroksidini we kalsiýiň dolandyrylyşyny ölçedi.
Peýdaly garaşylmadyk netije täsiriň substrata bagly bolmagydyr. I kompleksi iýmitlendirýän glutamat bilen malat ulanylanda, metilen gögi dem alyşy ýokarlandyrdy, ýöne wodorod peroksidiniň bölünip çykmagyny hem artdyrdy. II kompleksi iýmitlendirýän suksinat ulanylanda bolsa dem alyşy ýokarlandyryp, wodorod peroksidini azaltdy. Şonuň üçin antioksidant diýen at onuň ähli hereketini suratlandyrmaýar. Kislorodyň reaktiw görnüşleriniň artmagy ýa-da azalmagy haýsy dem alyş ýolunyň işjeňdigine we Q koenziminiň redoks ýagdaýyna baglydyr.
Süýji keselli alakalar boýunça degişli bir barlag bu mehanizmi has anyklaşdyrýar. Metilen gögi alternatiw elektron daşaýjy hökmünde hereket edýär. Ol NADH-niň NAD-a oksidlenmegine ýardam berýär, bu bolsa mitohondrial deasetilaza bolan sirtuin 3-iň işjeňligini ýokarlandyrýar. Şol ferment mitohondrial beloklardaky liziniň galyndylaryndan asetil toparlaryny aýyrýar. Proteomika ýag kislotalarynyň daşalmagy we oksidlenmegi, trikarboksil kislota sikli, elektron daşalmagy, aminokislota çalşygy hem-de daşaýjy beloklar bilen baglanyşykly asetillenmäniň azalandygyny ýüze çykardy. Bejergi alan süýji keselli alakalarda ýürek işi gowulandy, emma esasy I kompleks näsazlygy saklanyp galdy.
Muňa diňe radikallary zyýansyzlandyrmak däl-de, elektronlaryň ýoluny üýtgetmek hökmünde serediň. Mitohondrial elektron daşalmagy boýunça gollanma bu ýol üýtgetmek düşünjesini has giň zynjyryň içinde düşündirýär. Bu henizem dokuma derejesindäki düşündirişdir, bejergi görkezmesi däldir.
Adamyň ýürek dokumasy näme goşýar we nämäni goşup bilmeýär
Adam dokumasy boýunça barlag bejergi synagyna öwrülmezden, hassalara bir ädim ýakynlaşýar. Hirurglar ýürek ýetmezçiligi bolan hassalardan göni ýüregiň üstünde ýerleşýän epikardial ýag dokumasyny we damarlary gurşaýan periwaskulýar ýag dokumasyny ýygnadylar. Laboratoriýada nusgalar bir günläp metilen gögüniň pes konsentrasiýasy bilen inkubasiýa edildi.
Iki dokumada-da monoamin oksidaza fermentleri, esasan MAO-A görnüşi ekspressiýa edildi. Bu fermentler ýerli ýagdaýda kislorodyň reaktiw görnüşlerini döredip biler. Metilen gögi MAO ekspressiýasyny azaltdy we oksidatiw stresiň görkezijilerini peseltdi. Barlagçylar MAO-A-nyň substraty bolan serotonini goşanlarynda, wodorod peroksidi ýokarlandy. Metilen gögi bu ýokarlanmany bölekleýin yzyna gaýtardy.
Bu möhümdir, sebäbi ýüregiň we damarlaryň töweregindäki ýag dokumasy indi kardiometabolik kesellerde hereketsiz dolduryjy däl-de, çişme we oksidatiw signallaryň işjeň çeşmesi hökmünde görülýär. Barlag hakyky adam dokumasynyň şol böleginde metilen gögüniň mümkin bolan täsirini görkezýär.
Ýöne çäk üýtgemeýär. Bedeniň daşynda 24 sagatlap işlenen ýigrimi bäş hirurgiki nusga ýuwdulan metilen gögüniň şol bölege täsirli konsentrasiýada ýetýändigini, ol ýerde howpsuz saklanýandygyny, ýürek işini üýtgedýändigini ýa-da netijelere täsir edýändigini görkezip bilmez. Bu çägiň aňyrsyndaky umumy düzgünler üçin metilen gögi baradaky barlaglary nähili okamaly diýen makala serediň.
Tutuş haýwan organizmindäki fiziki maşk barlagy näme görkezýär
Itler boýunça barlagyň esasy gymmaty garaşylýan täsiriň ýüze çykmandygyny görkezmegidir. Huşy ýerinde bolan itler ylgaw ýolunda iki dürli ýük derejesinde ylgadylar. Bir topar fiziologik ergin aldy. Bir topar metilen gögüniň başlangyç ýükleme dozasyny we üznüksiz infuziýasyny aldy. Üçünji topar bolsa fiziki maşk etmezden metilen gögi aldy.
Metilen gögi hakykatdan hem NADH bilen NAD-yň deňagramlylygy bilen baglanyşykly görkeziji bolan arteriýa ganyndaky laktatyň piruwata gatnaşygyny peseltdi. Dynçlyk ýagdaýyndaky ýüregiň minutlyk gan çykaryşy, ýürek urşunyň ýygylygy, basyş we ýygrylmak ukybynyň görkezijileri az üýtgedi. Maşk wagtynda hem fiziologik ergin, hem metilen gögi toparlarynda ýüregiň minutlyk gan çykaryşy iki esse, tutuş bedeniň kislorod sarp edişi bolsa üç-dört esse ýokarlandy. Metilen gögi ýüregiň minutlyk gan çykaryşy bilen kislorod sarp edilişiniň arasyndaky gatnaşygy üýtgetmedi.
Düşünje taýdan aýdanyňda, redoks görkezijisi üýtgedi, gan sorujy işiň görkezijisi bolsa üýtgemedi. Biohimiki üýtgeme maşk wagtyndaky ýüregiň minutlyk gan çykaryşy ýaly bitewi jogaby hökmany suratda üýtgetmeýär. Bu tapawut mitohondrial görkezijileriň gowulanmagy işjeňlik wagtynda ýüregiň hökman güýçlenýändigini aňladýar diýen garaýyşlara gönüden-göni degişlidir.
Hassahanadaky ulanylyş dowamly bejergiden başga düşünjedir
Hassahanalar IV metilen gögüni ýürege degişli ýaly görünýän, ýöne dürli soraglary barlaýan üç ýagdaýda ulanýarlar.
Birinjiden, ýürek operasiýasyndan soňky wazoplegiýa ýüregiň ýeterlik gan sorujy işine garamazdan, damar tonusynyň agyr derejede ýitmegini aňladýar. Synaglarda adatça bir gezeklik infuziýa hökmünde her kg üçin takmynan 1.5–2 mg IV ulanyldy. Gaýtalanýan netije ortaça basyşyň we damar garşylygynyň ýokarlanmagy hem-de wazopressora bolan zerurlygyň azalmagydyr; ýüregiň minutlyk gan çykaryşynda bolsa yzygiderli ýokarlanma ýokdur. Synaglaryň jikme-jik syny wazoplegiýa we septiki şok boýunça subutnamalar sahypasynda berilýär.
Ikinjiden, septiki şokda goşmaça bejergi dürli IV düzgünlerini ulanýar; olaryň arasynda 2023-nji ýylda her gün alty sagadyň dowamynda 100 mg infuziýa edilip, jemi üç doza berlen düzgün hem bar. Wazopressorlary bes edýänçä geçýän wagtyň medianasy 94 sagatdan 69 sagada düşdi, ölüm derejesi we emeli dem bermegiň dowamlylygy bolsa meňzeş boldy. Soňraky birleşdirilen seljermeler gysga möhletli ölüm derejesiniň azalmagynyň mümkin alamatyny görkezýär, ýöne subutnamanyň ygtybarlylygyny pes we synaglaryň saýlanyşyna duýgur diýip bahalandyrýar. Has berk tassyklanylýan netije wazopressora zerurlygyň azalmagydyr, diri galmagyň subut edilen ýokarlanmagy däl.
Üçünjiden, gazanylan metgemoglobinemiýa IV ulanylyşy üçin ygtyýarlandyrylan görkezmedir; adatça her kg üçin 1 mg IV berilýär we zerur bolsa doza bir gezek gaýtalanýar. Bu ýagdaýda metilen gögi gemoglobiniň işini we kislorod üpjünçiligini dikeldýär. Döş bilen baglanyşykly alamatlar metilen gögüniň ýüregiň gurluşyny üýtgetmegi sebäpli däl-de, kislorod daşalmagynyň gowulanmagy sebäpli gowulaşýar.
Bu ýagdaýlaryň hiç biri dowamly ýürek ýetmezçiligi, koronar kesel ýa-da öňüni almak üçin metilen gögüni her gün agyzdan kabul etmegi barlamaýar. Ýürek ýetmezçiligi we koronar kesel boýunça häzirki kliniki ýol-ýörelgelerde ol maslahat berilýän dowamly bejergi hökmünde görkezilmeýär. Gan basyşy boýunça subutnamalar damar tonusy üçin giriş ýolunyň we ýagdaýyň şol bir tapawudyny görkezýär: şok wagtyndaky IV basyş jogaby agyzdan kabul edilýän önümiň öýdäki gan basyş ölçegine täsirini öňünden görkezmeýär.
Dowamly keseller baradaky garaýyşlaryň geljekki islendik jemleýji bahalandyrmasy ýene bir mitohondrial seljermä däl-de, hakyky agyzdan kabul ediş düzgüninde alamatlar, işjeňlik, hassahana ýerleşdirilmek we howpsuzlyk boýunça randomizirlenen maglumatlara mätäç bolar.
Ýürek meselesi bolan okyjylaryň ilki çözmeli howpsuzlyk soraglary
Ýürek keselli hassalar köplenç biri-biri bilen täsirleşýän birnäçe derman kabul edýärler. Mehanizme esaslanýan islendik umytdan öň howpsuzlyk boýunça üç barlag geçirilmelidir.
Birinjiden, metilen gögi monoamin oksidazanyň güýçli inhibitorydyr. IV önümiň görkezmesinde SSRI-ler, SNRI-ler, MAO inhibitorlary we birnäçe opioid bilen bile ulanylanda serotonin sindromy barada çarçuwaly duýduryş bar. Alamatlara güýçli biynjalyklyk, aň bulaşyklygy, gyzdyrma, derleme, ýürek urşunyň ýygylygynyň ýa-da basyşyň durnuksyzlygy, titreme, myşsalaryň gatamagy we klonus girýär. Ýürek keselli hassalar dermanlarynyň doly sanawyny lukmana ýa-da farmasewte görkezmeli we antidepressantlary ýa-da agyry dermanlaryny özbaşdak bes etmeli däldir.
Ikinjiden, glýukoza-6-fosfat degidrogenaza ýetmezçiligi ulanmaga garşy görkezmedir, sebäbi metilen gögi agyr gemolize sebäp bolup biler. Pulsoksimetriň kadaly görkezijisi bu howpuň ýokdugyny tassyklap bilmez. Metilen gögi oksimetriň we käbir anesteziýa monitorlarynyň görkezijilerini hem ýoýup biler; hassahanada ulanylanda gözegçiligiň saklanmagynyň sebäpleriniň biri hem şudur.
Üçünjiden, biohimiki ýollar baradaky pikir ýöretme dozalama gollanmasy däldir. Nitratlar azot oksidi we siklik GMP arkaly täsir edýär. Metilen gögi tejribelerde azot oksidi arkaly damarlaryň gowşamagyny gowşadyp biler, ýöne bu onuň nitratyň täsirini howpsuz garşy alyp bilýändigini ýa-da bellenilen ýürek dermanynyň ornuny tutup bilýändigini görkezmeýär. IV metilen gögi bilen habar berlen gan basyşyna täsirleriň arasynda gipertoniýa hem, gipotoniýa hem, şeýle hem tahikardiýa we aritmiýalar bar, şonuň üçin gözegçilik möhümdir.
Amaly düzgün ýönekeýdir. Dokuma we haýwan barlaglarynyň netijeleri ýürek keselini özbaşdak bejermek üçin däl-de, seresaply synaglary geçirmek üçin esasdyr. Ýürek ýetmezçiligi, koronar keseli, aritmiýasy ýa-da ýürek enjamy bolan her bir adam metilen gögi bilen islendik gatnaşygy kardiologiýa topary bilen maslahatlaşmaly; önüm, konsentrasiýa, mukdar, giriş ýoly, wagt we alamatlar ýazga alynmalydyr.