Ifosfamid ensefalopatiýasynda metilen gögi: subutnamalara syn

Ifosfamid onkologiýada giňden ulanylýan alkilleşdiriji derman bolup, beýleki keseller bilen birlikde sarkoma, limfoma, ýatgy boýnunyň raky we öýken raky üçin ulanylýar. Näsaglaryň az böleginde ol aladalandyryjy ýagdaýa getirýär: infuziýa başlanandan birnäçe sagat ýa-da birnäçe gün geçensoň, näsagyň aňy bulaşýar, psihomotor tolgunma, ukusyrama ýüze çykýar, käte bolsa aýdyň psihoz alamatlary döreýär ýa-da näsag hiç hili jogap bermeýär. Şekillendiriş barlaglary adatça kadaly bolýar. Soňra, köplenç, derman bes edilenden soň birnäçe günüň içinde bu alamatlar aýrylýar. Onkologlar muny ifosfamidiň döredýän ensefalopatiýasy diýip atlandyrýarlar. Onuň öňünden çaklap bolmaýandygy sebäpli, 1990-njy ýyllarda gök boýagyň bu ýagdaýy yzyna öwürendigi baradaky hasabat hassahanalaryň bölümlerinde häzirem ara alnyp maslahatlaşylýar.

Bu makalanyň jogap berýän soragy dar çäklidir. Metilen gögi şol ensefalopatiýany bejerýärmi ýa-da onuň öňüni alýarmy, subutnamalar bolsa näderejede güýçli? Gysga jogap şeýle: agyr ýagdaýdan çykarmak baradaky wakalar täsir galdyryjy, ýöne subutnamalar gowşak, öňüni almak baradaky maglumatlar bolsa has-da gowşak. Bu tapawut möhümdir, sebäbi bu öýde iýmit goşundysyny saýlamak däl-de, hassahanada basyş astynda kabul edilýän karardyr.

Ensefalopatiýa nähili ýüze çykýar

Alamatlar adatça ifosfamid infuziýasy wagtynda ýa-da ondan gysga wagt soň başlanýar: ýer-wagt duýgusynyň bozulmagy, biynjalyklyk, gallýusinasiýalar, ukusyrama, käte tutgaýlar ýa-da koma. EEG köplenç işjeňligiň ýaýraň haýallamagyny görkezýär. Ýokary dozalar, çalt infuziýa, böwrek işiniň pes bolmagy, albuminiň pes derejesi, öňden bar bolan beýni keseli we bir wagtda ulanylýan köşeşdiriji dermanlar töwekgelçiligi ýokarlandyrýar. Ýagdaýlaryň köpüsi diňe goldaýjy ideg bilen bir-üç günüň içinde aýrylýar, emma agyr ýa-da uzaga çekýän ýagdaýlar hem bolýar. Ifosfamidi gaýtadan bermek şol ýagdaýyň gaýtalanmagyna sebäp bolup biler.

Metilen gögi baradaky islendik hasabaty okamazdan öň, keseliň şu tebigy geçişine düşünmek gerek. Aň bulaşyklygynyň ikinji gününde berlen derman we üçünji günündäki sagalma, aslynda dermanyň hiç hili täsir etmändigini hem aňladyp biler. Aşakdaky her bir tassyklama öz-özünden sagalma mümkinçiligi bilen deňeşdirilip bahalandyrylmalydyr.

Metilen gögi baradaky pikir nireden gelip çykdy

1994-nji ýylda Berndäki bir topar ifosfamid alýan näsaglaryň peşewindäki tapyndylaryň mitohondriýalarda elektron geçirilmeginiň seýrek duş gelýän nesil bozulmasyna meňzeýändigini, glutar turşusynyň we sarkoziniň artykmaçdygyny habar berdi. Şeýle hem olar Lancet žurnalyndaky gysga hasabatda metilen gögi berlenden soň ensefalopatiýanyň çalt aýrylandygyny beýan etdiler. Soňky mehanizmler baradaky syn bir däl-de, bilelikde işleýän üç mehanizmi teklip etdi.

Birinjiden, ifosfamid bagyrda dargap, köp mukdarda hloretilamin emele getirýär. Ol sistein bilen birleşip, tializin ketimin diýilýän kükürt saklaýan halkalaýyn birleşmäni döredýär. Bu birleşme mitohondriýanyň dem alyş zynjyryndaky flawoproteinleri bökdäp, NADH-niň kadaly oksidlenmeginiň öňüni alýar. Alternatiw elektron kabul ediji hökmünde metilen gögi böwetlenen ädimiň ornuny tutup biler. Bu esaslandyrma onuň glutar asiduriýanyň käbir görnüşlerinde ozaldan ulanylyşyndan alnandyr.

Ikinjiden, böwetlenen oksidlenme-gaýtarylma zynjyry we ifosfamidiň metabolizminden döreýän artykmaç aldegid ýüki NAD-yň NADH-ä gatnaşygyny peseldýär. Bu bolsa aldegidleriň aýrylmagyny we glýukozanyň öndürilmegini bozýar. Metilen gögi NADH-ni gaýtadan NAD görnüşine oksidläp, şol deňagramlylygyň bir bölegini dikeldýär. Şol bir oksidlenme-gaýtarylma ulgamynda elektron daşamak häsiýeti onuň öýjüklerde teklip edilýän beýleki täsirleriniň köpüsiniň hem esasyny düzýär. Metilen gögüniň elektronlary nähili daşaýandygynyň umumy ýörelgesine bu aýratyn kliniki ulanylyşdan aýry düşünmek peýdalydyr.

Üçünjiden, metilen gögi aminoksidaza fermentlerini bökdeýär. Bu fermentler, başga ýagdaýda, hloretilamini hloroasetaldehide öwürerdi. Hloroasetaldehid ifosfamid alýan näsaglaryň plazmasynda erkin görnüşde tapylýan, nerw ulgamyna we böwreklere göni zäherli täsir edýän metabolitdir. Hloroasetaldehidiň az bolmagy soňraky zeperlenmäniň hem az bolmagyny, şol sanda aýratyn bölünip alnan mitohondriýalarda görkezilen ýag turşularynyň oksidlenmeginiň bozulmasynyň peselmegini aňladýar.

Bu mehanizm ýerlikli görünýär we adaty bolmadyk derejede jikme-jik beýan edilýär. Ýerlikli görünmegi onuň subut edilendigini aňlatmaýar, emma onkologlaryň irki ýagdaýlara näme üçin çynlakaý garandyklaryny düşündirýär.

Agyr ýagdaýdan çykarmak baradaky hasabatlar: çalt, ýöne gözegçiliksiz

Iň köp salgylanylýan ýagdaý henizem 1995-nji ýyldaky hasabatdyr: ýatgy boýnunyň raky bolan 68 ýaşly zenanda 24 sagadyň dowamynda her inedördül metre 5 g ifosfamid berlenden soň aň bulaşyklygy we psihomotor tolgunma ýüze çykypdyr. Onuň KT barlagy kadaly bolupdyr, EEG-si bolsa ýaýraň haýallamany görkezipdir. Oňa bäş minudyň dowamynda wena içine 50 mg metilen gögi berlipdir we on minudyň içinde oýa hem-de düşnükli gürleýän ýagdaýda bolandygy beýan edilipdir. On minut keseliň tebigy geçişinden has çaltdyr, şonuň üçin bu ýeke-täk ýagdaý şeýle uly ähmiýete eýe bolupdyr.

Soňky ýagdaýlar tapgyrlary beýle täsir galdyryjy däl. Ifosfamid alýan 52 näsagyň retrospektiw tapgyrynda 12 näsagda 2-nji derejeli ýa-da has agyr ensefalopatiýa ýüze çykypdyr. Olaryň sekizisine günde alty gezek wena içine 50 mg metilen gögi berlipdir. Dördüsi 24 sagadyň içinde doly sagalypdyr; şolaryň arasynda takmynan bir sagadyň içinde sagalan bir agyr ýagdaý hem bar. Ýene ikisi 48 sagada çenli, galan ikisi bolsa 72 sagada çenli sagalypdyr. Emma metilen gögi berilmedik dört näsagyň hemmesi hem 48 sagadyň içinde sagalypdyr; muny awtorlaryň özleri habar beripdirler. Çagalardaky 15 ýagdaýdan ybarat tapgyrda bejergi alan bäş çaganyň diňe birinde anyk peýda tapylypdyr. 2018-nji ýylda çap edilen we her dört sagatdan 50 mg bilen bejerilen iki uly ýaşly näsagyň ýagdaýy diňe 12–16 sagatdan soň gowulaşyp başlapdyr we iki-üç günden soň öňki derejesine dolanypdyr. Bu möhletler goldaýjy ideg bilen görülýän möhletlerden tapawutlanmaýar.

2020-nji ýyldaky edebiýat synunda metilen gögi bilen bejerilen we çap edilen 38 näsag hasaba alnypdyr. Olaryň takmynan dörtden üç böleginiň bejergä oňyn jogap berendigi beýan edilipdir. Çalt sagalmalar barada köplenç ýazylýandygyny, haýal sagalmalar barada bolsa köplenç ýazylmaýandygyny ýada salýançaň, bu san ynam beriji ýaly görünýär. Çap edilme tarapgöýlügi kliniki ýagdaý hasabatlarynyň ýygyndylaryny hakyky ýagdaýdan has gowy görkezýär.

Subutnamalar tablisasy: barlag görnüşlerini biri-birinden aýry saklaň

Aşakdaky tablisa bu synyň esasyny düzýär. Kliniki ýagdaý hasabatlary diňe çaklama döredip biler; gözegçilik topary bolmadyk tapgyrlar diňe beýan edip biler; bu sorag boýunça bolsa netijeliligi barlaýan randomizirlenen synaglar ýok.

Subutnama derejesi	Barlag	Gurluşy we näsaglar	Metilen gögüni ulanmagyň tertibi	Näme bolup geçdi
Kliniki ýagdaý hasabaty	Kupfer we başg., Lancet 1994	Ilkinji bejergi ýagdaýy we bir öňüni alyş ýagdaýy; glutar asiduriýa meňzeş biohimiki görnüş tapyldy	Bejergi 50 mg IV; öňüni almak üçin agyzdan	Çalt gowulaşma habar berildi; ikinji näsaga gaýtadan berlende ýagdaý gaýtalanmady
Kliniki ýagdaý hasabaty	Zulian we başg., N Engl J Med 1995	68 ýaşly zenan, ýatgy boýnunyň raky, 24 h dowamynda ifosfamid 5 g/m2 berlenden soň aň bulaşyklygy	5 min dowamynda 50 mg IV, 1 göterim ergin	10 min içinde oýa we düşnükli gürleýän ýagdaýda
Kliniki ýagdaýlar tapgyry, bejerilmedik topar bilen deňeşdirilen retrospektiw barlag	Pelgrims we başg., Br J Cancer 2000	Ifosfamid alýan 52 näsag; 12 näsagda 2-nji derejeli ýa-da has agyr ensefalopatiýa; 8-si bejerildi, 4-si bejerilmedi	Bejergi günde alty gezek 50 mg IV; 3 näsagda öňüni almak üçin günde dört gezek 50 mg	Bejerilenler: 8 näsagyň 4-si 24 h içinde, hemmesi 72 h içinde sagaldy. Bejerilmedikler: 4 näsagyň hemmesi 48 h içinde sagaldy
Kliniki ýagdaýlar tapgyry	Turner we başg., Clin Oncol 2003	4 ýiti ýagdaý, soňra 2 näsaga öňüni alyş bejergisi berildi	Köplenç günde üç gezek agyzdan 50 mg	24 h içinde aýdyň gowulaşma habar berildi; öňüni alyş bilen gaýtadan berlende ýagdaý has ýeňil geçdi
Çagalardaky kliniki ýagdaýlar tapgyry	Dufour we başg., Arch Pediatr 2006	Çagalarda ensefalopatiýanyň 15 ýagdaýy	Bejergi her 4 h-den 50 mg IV; öňüni almak üçin her 6 h-den	Bejerilen 5 näsagyň 1-inde peýda bar diýlip bahalandyryldy; öňüni alyş alan 2 näsagyň 2-sinde-de gaýtalanma bolmady
Farmakokinetiki barlag, netijelilik boýunça gözegçilik topary ýok	Aeschlimann we başg., Drug Metab Dispos 1998	Ifosfamid, mesna we etopozid alýan, öýken raky bolan 9 näsag	Himioterapiýadan öňki agşamdan başlap günde üç gezek agyzdan 50 mg	Näsaglar göterip bildi; ifosfamidiň işjeňleşmeginde düýpli üýtgeşme bolmady; nerw ulgamyny goraýandygy öňe sürüldi, emma gözegçilik topary ýokdy
Öňüni almaga gönükdirilen retrospektiw barlag	Sweiss we başg., Drug Safety 2008	Ýokary dozaly ifosfamid alýan 19 näsag; 8-inde ensefalopatiýa; 5-sine öňüni alyş bilen gaýtadan berildi	Öňüni alyş üçin metilen gögi, tertipler dürli boldy	Öňüni alyş bilen gaýtadan berlen 5 näsagyň hemmesinde ensefalopatiýa ýene ýüze çykdy
Siklleriň retrospektiw deňeşdirmesi	Richards we başg., J Oncol Pharm Pract 2011	Metilen gögi, tiamin ýa-da albumin bilen öňüni alyş geçirilen 166 sikl, öňüni alyş geçirilmedik sikller bilen deňeşdirildi	Dürli öňüni alyş tertipleri	Öňüni alyş geçirilen siklleriň 21.1 göteriminde, geçirilmedikleriň 8.4 göteriminde ensefalopatiýa; bejerginiň bellenmegine sebäp bolan ýagdaýlaryň netijäni bulaşdyrmagy ähtimal
Retrospektiw tapgyr	MD Anderson merkeziniň çagalar we ýaş uly adamlar boýunça tapgyry, 2025	Ensefalopatiýaly 24 näsag; 20-sine metilen gögi berildi	Köplenç her 6 h-den 50 mg IV, mediana 5 doza	20 näsagyň 19-sy 24–120 h dowamynda sagaldy, bejerilmedik deňeşdirme topary ýokdy; öňüni alyş bilen gaýtadan berlen 5 näsagyň 3-sinde ýagdaý gaýtalandy

Netijeler sütünini aşaklygyna okasaňyz, birmeňzeş görnüş görünýär: ilki täsir galdyryjy aýry-aýry wakalar, soňra bolsa nusganyň möçberi ulaldygyça we deňeşdirmeler peýda boldugyça barha haýal hem-de has garyşyk netijeler. Bu, eger hakyky täsiri bar bolsa-da, onuň uly däldigini görkezýän bejerginiň häsiýetli alamatydyr.

Öňüni alyş subutnamalar bilen tassyklanmaýar

Öňüni almak baradaky tassyklama aýratyn baha berilmegine mynasypdyr, sebäbi ol hakykatda derman bellemegine täsir edýär. Bernde agyzdan berilýän ifosfamid bilen birlikde günde üç gezek 50 mg ulanylyp, hiç hili neýrotoksik täsir görülmedik irki tejribeden soň, birnäçe merkez ifosfamid gaýtadan berlende metilen gögi bilen öňüni almagy synap gördi. Netijeler dürli boldy. Käbir näsaglara gaýtadan berlende ýagdaý has ýeňil geçdi ýa-da asla ýüze çykmady; beýleki tapgyrlarda bolsa öňüni alyş bilen gaýtadan berlen näsaglaryň hemmesinde ýene ensefalopatiýa döredi. Bir retrospektiw deňeşdirmede öňüni alyş geçirilen sikllerde geçirilmediklere garanyňda ensefalopatiýa has köp ýüze çykdy. Munuň sebäbi tas şübhesiz diýen ýaly iň ýokary töwekgelçilikli näsaglaryň öňüni alyş üçin saýlanmagydyr.

Gollanmalary taýýarlaýanlar muňa üns berdiler. Ýewropanyň onkologiýa we newrologiýa jemgyýetleriniň neýrotoksiklik boýunça bilelikdäki gollanmasy gözegçilikli synaglaryň ýokdugyny we häzirki subutnamalara esaslanyp metilen gögüni öňüni almak ýa-da bejermek üçin maslahat berip bolmaýandygyny aýtdy. Dermany bellemek baradaky maglumatlar we käbir edaralaryň düzgünnamalary has ýumşak çemeleşip, orta ýa-da agyr ensefalopatiýada onuň göz öňünde tutulyp bilinjekdigini aýdýarlar. Iki garaýyş hem şol bir maglumatlary beýan edýär; olar diňe has gowy mümkinçilik ýok wagty aýry-aýry wakalara näçe ähmiýet bermelidigi babatda tapawutlanýarlar.

Onkolog däl adamyň bilmeli hünärmenlik şertleri

Näsagyň ýanynda kabul edilýän her bir kararyň çägini üç amaly mesele kesgitleýär. Birinjiden, metilen gögi bu ýerde tassyklanan görkezmelerinden daşarda ulanylýar we hassahanada wena içine berilýär; adatça alamatlar aýrylýança her dört-sekiz sagatdan 50 mg berilýär. Ol öýde ulanylýan serişde däl we bu makala doza boýunça gollanma däldir.

Ikinjiden, metilen gögi monoaminoksidaza A inhibitorydyr. Serotonergik antidepressantlar we käbir opioidler bilen bile ulanylanda serotonin sindromy barada onuň çarçuwa içinde berlen aýratyn duýduryşy bar. Ifosfamid ensefalopatiýasy bejerilýän wagtynda hem serotonin sindromy barada ýörite habar berlipdir. Gemoliz töwekgelçiligi sebäpli glýukoza-6-fosfat degidrogenaza ýetmezçiliginde-de ony ulanmak gadagandyr. Islendik gök flakon açylmazdan öň, howpsuzlyk we dermanlar bilen özara täsirler baradaky maglumatlar hem-de belli bir näsagda metilen gögüni ulanmagyň howpsuzdygy baradaky has giň sorag kararda göz öňünde tutulmalydyr.

Üçünjiden, ifosfamidi bes etmek, suwuklyk üpjünçiligini saklamak, elektrolitleri kadalaşdyrmak, bile ulanylýan dermanlary sazlamak we aň bulaşyklygynyň beýleki sebäplerini aradan aýyrmak esasy çäreler bolup galýar. Metilen gögi ulanylan ýerinde bu esasy çäreleriň üstüne goşulýar, olaryň ornuny tutmaýar. Metilen gögi baradaky barlagy nähili okamalydygyny öwrenmek bu ýerde kömek edýär: hasabatda gözegçilik toparynyň bardygyny ýa-da ýokdugyny, ensefalopatiýanyň nähili derejelendirilendigini, şol bir wagtda başga nämeleriň üýtgändigini we sagalma wagtynyň belli bolan bir-üç günlük tebigy geçişden tapawutlanýandygyny ýa-da tapawutlanmaýandygyny soraň.

Jemleýji netije

Ifosfamid ensefalopatiýasynda metilen gögüniň ulanylmagy yzygiderli düşündirilýän mitohondrial mehanizme, çalt we hakykatdan hem täsir galdyryjy gowulaşma baradaky az sanly aýry-aýry wakalara hem-de bejerilen we bejerilmedik näsaglaryň meňzeş möhletlerde sagalýan has köp sanly tapgyrlaryna daýanýar. Agyr ýa-da uzaga çekýän ensefalopatiýada ýagdaýdan çykarmak üçin ulanylýan bejergi hökmünde käbir onkologlar, başga mümkinçilikleriň ýoklugyny göz öňünde tutup, ony ýerlikli hasaplaýarlar. Adaty öňüni alyş serişdesi hökmünde bolsa subutnamalar ony goldamaýar. Bu sorag bilen ýüzbe-ýüz bolýan islendik adam — näsag, ideg edýän adam ýa-da kliniki hünärmen — muňa hassahanada, hünärmen tarapyndan her ýagdaýa aýratynlykda baha berlip kabul edilýän karar hökmünde garamalydyr we çalt sagalmalary subutnama däl-de, çaklama hökmünde okamalydyr.